Advertentie

Middel uit de oude doos voor het eerst grondig bestudeerd

Predniso(lo)n wordt al decennia lang gebruikt, maar de waarde ervan bij de behandeling van reumatoïde artritis is nog steeds niet goed bekend. “Voor de eerste keer is er veel geld beschikbaar gesteld om op een moderne manier de effectiviteit en veiligheid van dit geneesmiddel vast te stellen”, vertelt principle investigator prof. dr. Maarten Boers over de lopende GLORIA-studie. “Dat gebeurt bij 65-plussers, omdat het EU-programma van waaruit de subsidie is verstrekt, specifiek over die leeftijdscategorie gaat, maar de vraagstelling staat natuurlijk niet alleen open voor 65-plussers.”

De toepassing van prednisolon toont een tegenstrijdigheid. Enerzijds is er angst voor (ernstige) bijwerkingen en anderzijds wordt het in de praktijk veel gebruikt. Boers beaamt dat de bijwerkingen heel ernstig kunnen zijn, zeker bij langdurig gebruik in hoge doses. “De aandoeningen waarvoor langdurig een hoge dosis wordt gegeven, zijn vrijwel zonder uitzondering levensbedreigend”, plaatst de hoogleraar Klinische Epidemiologie in het Amsterdam UMC (locatie VUmc) het nut hiervan in perspectief. “De mensen die klagen over de bijwerkingen van prednisolon, vergeten nogal eens dat de patiënten die daarmee behandeld worden, zonder dat middel waarschijnlijk zouden overlijden.”
Binnen de reumatologie is het heel gebruikelijk om een lage dosis prednisolon te geven, omdat het zo goed werkt en omdat het vrijwel nooit problemen geeft. “Dus de ervaring van de dokters die dit middel gebruiken, strookt totaal niet met de officiële richtlijnen en standpunten dat het gevaarlijk zou zijn. Bovendien is het aantal goede studies over prednisolon, ook in hoge doseringen, ijzingwekkend beperkt. Daarom is dit onderzoek zo essentieel.”

Toevoeging aan standaardzorg
De GLORIA-studie (acroniem voor: Glucocorticoid Low-dose Outcome in RheumatoId Arthritis) is een multicenter pragmatische, twee jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie waarin de veiligheid en effectiviteit van een lage dosis prednisolon (5 mg per dag) of placebo als toevoeging aan de standaardzorg bij oudere patiënten met RA wordt beoordeeld. Aan dit onderzoek, dat wordt gecoördineerd vanuit het Amsterdam UMC (locatie VUmc), nemen naast een flink aantal Nederlandse centra (tabel 1) ook centra uit andere Europese landen deel.
De deelnemers zijn 65 jaar of ouder en hun RA is niet in remissie. De grens voor ziekteactiviteit was oorspronkelijk gesteld op een DAS28 van ≥ 3,2, maar dat is versoepeld tot 2,6. Boers noemt hiervoor 2 redenen. Ten eerste een langzame inclusie en ten tweede de gedachte dat ook veel patiënten met een vrij lage ziekteactiviteit, dus met een DAS van 2,6 of iets daarboven in de praktijk langdurig prednisolon krijgen.

Inclusie vertraagd en nog open
De inclusie is nog open, zeker tot begin volgend jaar. “De inclusie is in het begin vertraagd door allerlei organisatorische zaken in de verschillende deelnemende landen”, vertelt de Amsterdamse hoofdonderzoeker. “Het bleek onverwacht moeilijk om toestemming en de contracten getekend te krijgen.”
Daarnaast werd de vertraging veroorzaakt door moeite om de doelgroep in de studie te krijgen. Daarvoor wijst Boers twee redenen aan. Ten eerste hadden in sommige landen onvoldoende patiënten een verhoogde ziekteactiviteit. Daarnaast gebruikten in andere landen veel patiënten reeds prednisolon, waardoor ze niet in aanmerking kwamen voor deelname. Momenteel loopt de inclusie goed.

Meer events dan verwacht
Boers bemerkt tegelijkertijd een gunstige bevinding die kan compenseren voor de trage inclusie, namelijk dat in de totale studiepopulatie het aantal optredende adverse events (AE’s) hoger ligt dan verwacht. Daaronder ook ‘serious adverse events’ waarvan de ernst bij nadere inspectie vaak enorm meevalt. “Bijvoorbeeld: een dag opname vanwege koorts geldt per definitie al als ‘serious’ AE. Het is een kwetsbare populatie, zo blijkt”, zegt Boers.
“Omdat er meer events optreden, hebben we minder patiënten nodig om een eventueel verschil te kunnen aantonen”, legt hij de relatie tussen het aantal events en de vereiste inclusie uit. “Als we op de huidige manier doorgaan, zijn we begin volgend jaar klaar met de inclusie. Dat zal een kleiner aantal patiënten dan oorspronkelijk gepland zijn, maar wel precies genoeg om onze oorspronkelijke vraagstellingen te kunnen beantwoorden.”

Sensor meet therapietrouw
Een interessant aspect is de analyse van de therapietrouw in dit onderzoek. Dat gebeurt door middel van een sensor in de dop van het medicijnpotje. Het gebruik van een geavanceerde dop waarmee twee jaar lang op een heel nauwkeurige manier de therapietrouw wordt gemeten, is een uniek aspect van deze studie, vindt Boers. Hij verwacht hiermee van veel mensen data over de therapietrouw te verkrijgen. Zodoende kan los van de ‘intention-to-treat’-analyse, die eveneens plaatsvindt in de GLORIA-studie, de groep patiënten die trouw hun pillen nemen, geanalyseerd worden. Mogelijk dat bij hen het beeld van effectiviteit en bijwerkingen anders is dan bij niet-compliante patiënten. De onderzoekers hebben al enkele potjes uitgelezen. Grosso modo blijken de mensen heel trouw hun pillen te nemen. Dat is vooralsnog niet in maat en getal te vangen. De data worden niet tijdens de trial uitgelezen en gebruikt, maar uitsluitend in de uiteindelijke analyse.
In een substudie bekijken de onderzoekers of een aan het medicijnpotje gekoppelde app de therapietrouw beïnvloedt. Een barrière daarbij is dat het aantal deelnemende 65-plussers dat een smartphone heeft, nogal tegenvalt. “We hebben veel moeite in die substudie gestoken. Ik verwacht dat het een hele kleine studie zal worden, maar daar kunnen we niets aan doen”, vertelt Boers.

Resultaten medio 2021
Naar verwachting zullen de onderzoekers de inclusie begin volgend jaar sluiten, mede omdat op dat moment de door de EU gestelde termijn meer dan verstreken is. Vervolgens is voor de laatste deelnemers nog zo’n twee jaar follow-up nodig. Daarna moeten de data geanalyseerd en de publicaties opgesteld worden. Boers verwacht de eerste resultaten in het voorjaar of in de zomer van 2021. “Het duurt dus heel lang, zeker omdat we ook al lange tijd met de voorbereidingen bezig zijn geweest. Dit is een ‘once in a lifetime’ studie.”

Ingewikkelde analyse door pragmatische opzet
Wat de interpretatie kan bemoeilijken, is dat de studie de normale praktijk zo min mogelijk in de weg zit. Zo kunnen patiënten in de placebogroep wellicht hogere doses van andere medicatie krijgen en daarop bijwerkingen ontwikkelen. Een andere mogelijkheid zit aan de effectiviteitskant. Het is mogelijk dat patiënten in de placebogroep in eerste instantie meer ziekteactiviteit hebben en daarom vaker geswitcht worden naar een biological. “Dat zijn enorm effectieve medicijnen”, laat Boers weten. “Daardoor zouden de patiënten in de placebogroep uiteindelijk een lagere ziekteactiviteit kunnen hebben dan degenen in de prednisolon-groep.”
Zulke beleidsaanpassingen bemoeilijken de zuivere interpretatie van de effectiviteit en veiligheid van het onderzoekmedicijn enorm. “In ons protocolartikel, gepubliceerd in Trials, staat beschreven hoe we ons een slag in de rondte hebben gewerkt om een analyseplan op te stellen dat hiermee rekening houdt. De analyse in interpretatie kan dan ook best ingewikkeld worden.”

Verschil in bijwerkingenprofiel
Gezien de treat-to-target-adviezen in de richtlijnen is het logisch dat de deelnemende artsen de behandeling titreren omdat ze streven naar een remissie of lage ziekteactiviteit. De verwachting is dan ook dat de verschillen tussen de prednisolon- en placebogroep niet zozeer in de effectiviteit, maar vooral in de bijwerkingen zullen zitten. Zo zullen patiënten onder behandeling van prednisolon wellicht wat vaker infecties krijgen of diabetes ontwikkelen.

Mogelijke implicaties
Indien de in de GLORIA-studie gebruikte lage dosis prednisolon veilig blijkt te zijn, en dat hoopt Boers, is er een wetenschappelijke basis om dit middel twee jaar lang te gebruiken. “Dan hoeven we niet langer te proberen om de prednisolon per se zo snel mogelijk af te bouwen, zoals de richtlijnen suggereren”, filosofeert hij over de mogelijke implicaties. “Als prednisolon minder veilig is dan placebo, dan hebben we in ieder geval getallen bij die risico’s. Met getallen kan ik werken. Met vage verhalen kan ik niets. 65-plussers zijn een kwetsbare patiëntengroep. Als de behandeling met een lage dosis prednisolon bij hen goed gaat, dan mag je aannemen dat het bij jongere gezonde patiënten ook goed zal gaan.”

Wereldnieuws
Boers vindt de GLORIA-studie heel interessant. “Zo’n onderzoek is nooit eerder gedaan en zal waarschijnlijk nooit meer herhaald worden omdat het zo moeilijk is om financiering te vinden voor onderzoek naar dit middel”, beargumenteert hij. “Omdat dit decennia oude middel niet eerder zo uitgebreid en nauwkeurig is onderzocht, is het wereldnieuws als de resultaten uitkomen.”

Tabel 1. Lijst deelnemende centra in de GLORIA-studie

Instituut Stad PI
ARC, VUmc Amsterdam Prof. dr. W. Lems
ARC, Reade Amsterdam Prof. dr. M. Nurmohamed
ARC, AMC Amsterdam Dr. S. Tas
UMC Utrecht Utrecht Prof. dr. J. van Laar
LUMC Leiden Dr. R. Allaart
MUMC+ Maastricht Prof. dr. A. Boonen
Antonius Ziekenhuis Sneek Dr. E.N. Griep
Maasstadziekenhuis Rotterdam Dr. M. Kok
Meander Medisch Centrum Amersfoort Dr. R. Klaasen
Gelre Ziekenhuis Apeldoorn Dr. J.M. van Woerkom
Haga Ziekenhuis Den Haag Dr. Y. Ruiterman
Medisch Centrum Leeuwarden Leeuwarden Dr. R. Bos
VieCuri MC Venlo Dr. T. Jansen
MC Zuiderzee Lelystad Dr. G. Bruyn
UMCG Groningen Dr. A. Spoorenberg
Noordwest Ziekenhuisgroep Alkmaar Dr. H.G. Raterman
Groene Hart Ziekenhuis Gouda Dr. T.H.E. Molenaar
Westfriesgasthuis Hoorn Dr. M. Gerritsen


Aandachtsgebied:

RA

Onderwerp:

GLORIA methotrexaat prednison therapietrouw

Advertentie

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen reumatologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.