Zoeken naar kwetsbaarheid behandelresistente tumorcellen

Melanoomcellen die resistent worden ten gevolge van behandeling met BRAF/MEK-remmers hebben mogelijk een achilleshiel. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek ontdekten dat resistentie gepaard gaat met een verhoogde productie van vrije zuurstofradicalen en dat deze eigenschap benut kan worden om de cellen te bestrijden. De strategie wordt inmiddels onderzocht bij een groep patiënten, vertelt arts-onderzoeker Sanne Huijberts.

Bij de behandeling van kanker met targeted therapie treedt bijna zonder uitzondering uiteindelijk resistentie op. Onderzoekers proberen al lange tijd manieren te vinden om resistentie teniet te doen, maar tot dusver is er op dit vlak nog slechts weinig vooruitgang geboekt. Onderzoekers uit het lab van prof. René Bernards in het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam hebben echter recent een manier ontdekt waarmee resistentie tegen behandeling met BRAF/MEK-remmers mogelijk kan worden tegengegaan.1 Zij vonden dat het optreden van resistentie tegen BRAF/MEK-therapie er eveneens toe leidt dat tumorcellen een kwetsbaarheid ontwikkelen en dat hiervan gebruikgemaakt kan worden om resistentie tegen een behandeling te bestrijden. Dit fenomeen staat bekend als ‘collateral sensitivity’ en is al meer dan 50 jaar geleden voor het eerst beschreven (zie kader).

Meer specifiek vonden de onderzoekers dat veelvoorkomende resistentiemutaties bij behandeling met BRAF/MEK-remmers leiden tot hyperactivatie van de MAP-kinase pathway. Een van de kenmerken hiervan is de overmatige productie van vrije zuurstofradicalen die schadelijk kunnen zijn voor allerlei processen in de cel. En juist deze eigenschap van resistente tumorcellen vormt hun achilleshiel. Door een behandeling te geven met een medicijn dat de hoeveelheid vrije zuurstofradicalen nog verder verhoogt, ontstaan zulke hoge concentraties vrije zuurstofradicalen dat de resistent geworden cel eraan ten onder gaat.

In het laboratorium van Bernards werkte het in ieder geval wel zo. In melanoomcellijnen die resistent waren geworden als gevolg van BRAF/MEK-inhibitie, ging behandeling met het medicijn vorinostat, een histondeacetylaseremmer die zorgt een verhoging van vrije zuurstofradicalen, wel in resistente melanoomcellen gepaard met celdood maar niet in niet-resistente cellen. Belangrijk voordeel van deze strategie is dat deze aanpak tot resultaat leidt bij alle resistentiemutaties die hyperactivatie van de MAP-kinase pathway veroorzaken.

Weer gevoelig

Daarbij vonden de onderzoekers ook bij patiënten aanwijzingen dat het verhogen van de hoeveelheid vrije zuurstofradicalen resistent geworden cellen kan vernietigen. In een kleine klinische studie met 6 BRAF/MEK-resistente patiënten leidde behandeling met vorinostat tot een afname van een aantal resistentiemutaties. “Tijdens de klinische studie hebben we biopten genomen en daarin zagen we duidelijk dat na twee weken behandeling met vorinostat resistentiemutaties verdwenen zijn”, vertelt Sanne Huijberts. “In theorie zijn deze tumorcellen dan weer gevoelig geworden voor behandeling met BRAF/MEK-remmers.”

De studie wordt momenteel voortgezet om te kijken of sequentiële behandeling met vorinostat gevolgd door opnieuw BRAF/MEK-remmers effectief is, vertelt Huijberts. “Bij de eerste zes patiënten die we hebben behandeld, hebben we na afloop van progressie continu vorinostat gegeven. Hierdoor stabiliseerde de ziekte in eerste instantie bij een deel van de patiënten, maar trad vervolgens helaas al weer snel progressie op. Analyse van de biopten van deze patiënten suggereert echter dat twee weken behandeling met vorinostat waarschijnlijk al genoeg is om de ongevoelige cellen weer gevoelig voor BRAF/MEK-remmers te maken, zodat dan weer teruggegaan kan worden naar BRAF/MEK-therapie.”

Proof-of-concept

In een aangepaste vervolgstudie wordt deze strategie momenteel onderzocht. “We hebben inmiddels nog zeven andere patiënten behandeld”, vertelt Huijberts. “Deze patiënten kregen na progressie op BRAF/MEK-remmers twee weken vorinostat en startten vervolgens direct weer met BRAF/MEK-remmers. Voorlopig hebben we nog geen resultaten van dit nieuwe behandelschema. Maar we hopen natuurlijk dat het een betere behandeling is dan op het moment van progressie alleen vorinostat geven.”

Huijberts: “In het eerste deel van de studie willen we in totaal 18 patiënten behandelen. Vervolgens kijken we met een interimanalyse of we de studie uitbreiden met nog 8 andere patiënten. Dat is enkel voor aantonen van het proof-of-concept. Als deze studie uiteindelijk een positief resultaat heeft, moet daarna nog een grotere studie plaatsvinden waarin we bijvoorbeeld kijken of dit betere resultaten heeft dan doorgaan met BRAF/MEK-remmers na progressie of een drug-holiday.”

Verder kijken de onderzoekers of het monitoren van resistentiemutaties met behulp van circulerend tumor-DNA bruikbaar is. Huijberts: “We kijken momenteel net als in de kliniek met CT-scans of sprake is van progressie. In de studie gaan we nu onderzoeken of we ook met behulp van in het bloed circulerend tumor-DNA het optreden van resistentie kunnen detecteren. We hopen dat we daarmee sneller de resistentiemutaties kunnen opsporen. Als het mogelijk is om het optreden van resistentie hiermee te ontdekken, zou dat belangrijke voordelen hebben, want een bloedonderzoek is makkelijker uit te voeren en te plannen dan een CT-scan. Daarbij suggereren eerdere studies dat met circulerend tumor-DNA eerder resistentie kan worden opgemerkt dan aan de hand van progressie op een CT-scan.”

Apotheek

Bijzonder aan de studie is verder dat vorinostat, een medicijn dat in de VS is geregistreerd voor behandeling van cutane lymfomen, door de onderzoekers zelf is gemaakt voor de studie. Huijberts: “Vorinostat is sinds een paar jaar uit patent en is in Europa niet goedgekeurd voor antitumorbehandeling. Daarom hebben we de grondstof voor het medicijn ingekocht en zijn onze apothekers aan het werk gegaan om de medicatie zelf te maken. Op het moment dat vorinostat uit patent kwam, kwam ook de informatie beschikbaar om het medicijn zelf te maken. We hebben hierdoor de kosten van de studie beter in de hand en kunnen snel schakelen. En dat is juist wat we willen doen door de preklinische data snel te vertalen naar een klinische studie en vice versa.”

Andere tumoren

Of de strategie met het verhogen van vrije zuurstofradicalen ook zinvol is bij andere tumoren die gevoelig zijn voor BRAF/MEK-remmers, is nog onduidelijk, stelt Huijberts. “Dat vind ik heel lastig om te zeggen. BRAF-mutaties komen bijvoorbeeld ook voor bij ongeveer 10% van de darmtumoren, maar deze tumoren reageren minder goed op de combinatie van BRAF- en MEK-remmers dan melanomen. Het hoeft dus niet zo te zijn dat het resistentiepatroon bij andere tumoren hetzelfde verloopt en dat vorinostat hier dus ook hetzelfde effect heeft. We hopen hierover bij melanoom dit jaar meer duidelijkheid te hebben. Naar verwachting kunnen we het eerste deel van de studie, met 18 patiënten, voor het einde van het jaar afronden en de eerste resultaten hiervan analyseren.”

‘Collateral sensitivity’ van resistente kankercellen uitbuiten

Mogelijk gaat het ontwikkelen van resistentie tegen antitumorbehandeling gepaard met het ontstaan van een kwetsbare plek bij kankercellen. De gedachte achter deze ‘collateral sensitivity’ is dat met de ontwikkeling van resistentie tegen een specifieke behandeling kankercellen gelijktijdig gevoelig worden voor een andere behandeling. De term collateral sensitivity is oorspronkelijk afkomstig uit onderzoek naar resistentie bij infectieziekten, maar is ook van toepassing op resistente kankercellen.2

 


  • Bronverwijzing
    1. Wang L, Leite de Oliveira R, Huijberts S, et al. An Acquired Vulnerability of Drug-Resistant Melanoma with Therapeutic Potential. Cell. 2018;173:1413-25.
    2. Hutchinson DJ. Cross resistance and collateral sensitivity studies in cancer chemotherapy. Adv Cancer Res. 1963;7:235-50.

Aandachtsgebied:

Dermatologie

Onderwerp:

BRAF MEK voronistat

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen oncologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.