PUMP-studie: adjuvante floxuridine via chemopomp na resectie colorectale levermetastasen

In het Erasmus MC en AVL-NKI loopt sinds vorig jaar de PUMP-studie: een fase III-studie naar de effectiviteit van de implanteerbare chemopomp met floxuridine bij patiënten met reseceerbare colorectale metastasen beperkt tot de lever. Oncologisch chirurg dr. Bas Groot Koerkamp, die samen met medisch oncoloog dr. Marjolein Homs aan het project leiding geeft, vertelt over de voortgang. “We gaan de chemopomp ook inzetten bij galwegkanker.”

Oncologisch chirurg dr. Bas Groot Koerkamp, werkzaam op de afdeling Heelkunde van het Erasmus MC, maakte ruim vijf jaar geleden kennis met de implanteerbare chemopomp toen hij zich als klinisch fellow in het New Yorkse Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) twee jaar lang specialiseerde op het gebied van lever-, alvleesklier- en galwegtumoren. “De chemopomp wordt tijdens een operatie waarbij levermetastasen worden verwijderd in het onderhuids vetweefsel van de onderbuik geplaatst en via een katheter aangesloten op de arteriële bloedtoevoer van de lever. Bijzonder is dat het hierbij gaat om het cytostaticum floxuridine, dat al in 1971 groen licht kreeg van de Amerikaanse Food and Drug Administration, maar nog altijd niet is geregistreerd in Europa. Floxuridine lijkt sterk op het voor colorectale kanker veel gebruikte 5-fluorouracil (5FU), maar wordt veel sneller door levercellen afgebroken. Dat maakt het ongeschikt voor systemisch gebruik, en juist uitermate veelbelovend als de ziekte slechts aantoonbaar is in de lever. Levers kunnen hoge doses floxuridine verdragen, want onder normale omstandigheden prolifereren er maar weinig levercellen. Via de leverslagader kan tot een 200 keer hogere dosis worden toegediend dan via een veneus infuus of in tabletvorm.”

Alleen vergoeding in studieverband
Groot Koerkamp kwam in het MSKCC in contact met dr. Nancy Kemeny, de grondlegger van de hepatic arterial infusion pump (HAIP)-procedure. Al in 1999 werden in de New England Journal of Medicine de gunstige resultaten gepubliceerd van een fase III-studie, waarbij in een setting van systemische behandeling met 5FU en leucovorine al of geen floxuridine via HAIP werd toegediend (gecombineerd met dexamethason om de galwegschade te beperken).1 “Desondanks werd er buiten het MSKCC terughoudend op de chemopomp gereageerd. De ingreep zou te complex zijn. Floxuridine had sowieso geen goede reputatie als oud middel en werd overschaduwd door nieuwe middelen als irinotecan en oxaliplatin. Helaas vielen de resultaten van studies naar adjuvante chemotherapie met deze middelen tegen.”

Zelf vindt Groot Koerkamp de evidentie voor HAIP-chemotherapie al behoorlijk overtuigend. “Een belangrijke reden om toch de PUMP-studie te starten is een pragmatische: de enige manier om nu in Nederland patiënten met deze methode te kunnen behandelen is in studieverband. Overigens zijn we daarnaast druk bezig de chemopomp geregistreerd te krijgen, bijgestaan door Arnold Vulto, emeritus hoogleraar ziekenhuisfarmacie, en mensen van Nordic Pharma, een bedrijf gespecialiseerd in weesgeneesmiddelen.”

Bewezen langere overleving
Een tweede argument voor de studie is dat de pomp eigenlijk alleen is getest in het MSKCC en het is niet ongebruikelijk om ook vanuit andere instituten aanvullend bewijs aan te dragen. Groot Koerkamp: “In 2017 heb ik een onderzoek gepubliceerd naar de overleving van 2.368 MSKCC-patiënten die tussen 1992 en 2012 een volledige resectie van colorectale levermetastasen hadden ondergaan. De mediane algehele overleving van de 785 patiënten die waren behandeld met HAIP was 20 maanden langer.2 Het resultaat was dat de chemopomp veel aandacht kreeg en inmiddels lopen vele Amerikaanse en Canadese studies. Een Duitse studie met 5FU via HAIP is voortijdig gestaakt. Afgezien van het feit dat 5FU voor deze strategie natuurlijk niet ideaal is, deden er te veel centra mee om de voor deze complexe behandeling noodzakelijke expertise te kunnen opbouwen. Voor de PUMP-studie hebben we alle betrokken chirurgen goed laten trainen door mensen uit het MSKCC, die ook de eerste acht patiënten in Nederland hebben geopereerd. Zelf ben ik ervoor opgeleid in het MSKCC en we zijn er met het hele team naar toe geweest voor een tweedaagse workshop. Ook beleggen we halfjaarlijks voor chirurgen en medisch oncologen een teleconferentie met New York.”

Biomarkers
Eerst is bij 20 patiënten in het Erasmus MC en het Antoni van Leeuwenhoek een pilotstudie uitgevoerd. “We toonden aan dat de procedure veilig en haalbaar is. Had in de Duitse studie uiteindelijk slechts 77% van de patiënten cytostaticum in de lever gekregen, bij ons was dat 100%. Vervolgens hebben we het uitgerold naar het IJsselland Ziekenhuis in Capelle aan den IJssel, het Amsterdam UMC locatie AMC en het UMC Utrecht. Binnenkort starten we ook in het Isala Zwolle en het Amphia Ziekenhuis te Breda. Voor de PUMP-studie zijn 115 patiënten per arm nodig en er zijn er nu 25 geïncludeerd. De promovendi drs. Florian Buisman en drs. Wills Filipe coördineren de studie. Zij verzamelen ook perioperatief bloed om te zijner tijd te kunnen kijken naar biomarkers als circulerende tumorcellen of circulerend tumorDNA – mogelijk heeft HAIP-floxuridine weinig zin bij patiënten met een grote kans op extra-hepatische metastasen.”3

Robotchirurgie
Een leverresectie is meestal open chirurgie, maar bij sommige patiënten kunnen levermestasten prima laparoscopisch worden verwijderd. “Op 31 mei jongstleden heeft Groot Koerkamp onder supervisie van dr. Peter Kingham uit het MSKCC een chemopompplaatsing met een Da Vinci-robot verricht. Laparoscopie wordt in de PUMP-studie gewoon meegenomen.”

Het primaire eindpunt van de studie is progressievrije overleving, secundaire eindpunten zijn algehele overleving, veiligheid, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit. Daarnaast wordt de farmacokinetiek onderzocht. “Ondanks dat floxuridine in New York al 30 jaar wordt toegepast, is er nauwelijks farmacokinetisch onderzoek naar gedaan – patiënten hadden geen klachten en men heeft gewoon nooit de dosis aangepast. Prof. dr. Ron Mathijssen, bijzonder hoogleraar Geïndividualiseerde Oncologische Farmacotherapie, overtuigde me ervan om toch nog eens nauwkeurig te meten of bijvoorbeeld de lever tijdens de behandeling wel alle floxuridine wegvangt. Ook onderzoeken we of de concentratie in de pomp verandert onder invloed van de tevens aanwezige heparine en dexamethason, stoffen die elkaar in theorie kunnen beïnvloeden.”

Chemopomp ook bij galwegkanker
Onlangs ontving Groot Koerkamp een nieuwe KWF-subsidie voor onderzoek naar toepassing bij intrahepatisch cholangiocarcinoom. Galwegkanker wordt vaak pas laat gediagnosticeerd, waardoor circa 85% van de patiënten niet kan worden geopereerd. Systemische chemotherapie heeft de gemiddelde overleving verhoogd van 5 naar 12 maanden. De chemopomp houdt de ziekte in de lever heel lang onder controle, 20% overleeft zelfs vijf jaar.4

“Omdat galwegtumoren vaak erg groot zijn en dan vrijwel niet reageren op systemische behandeling, willen we nu in een pilotstudie i.s.m. het Amsterdam UMC nagaan of de chemopomp nuttig kan zijn in een inductiesetting. Na plaatsing van de pomp wordt om de drie maanden een CT-scan gemaakt. Bij stabiele ziekte zal de behandeling worden gecontinueerd, bij een goede respons zal een resectie worden overwogen.”

Chemopomp
De leverpomp is een schijfvormig apparaatje van ongeveer 9 bij 2 cm, aangesloten op een katheter. De behuizing is uitgevoerd in titanium. De katheter wordt geplaatst in een vrijgeprepareerde zijtak (arteria gastroduodenalis) van de leverslagader – omdat de katheter dan niet in de bloedstroom ligt, is de kans op trombose klein. Het reservoir van 35 milliliter wordt percutaan gevuld via een speciale aanprikpoort. De vloeistof wordt door ervaren verpleegkundigen met een robuuste spuit met kracht ingebracht. Hierdoor wordt een gascompartiment gecomprimeerd en dat levert de drijvende kracht voor een constante uitstroom van ongeveer 1,5 milliliter per dag. Overigens speelt ook temperatuur een rol. Gas zet immers uit bij hogere temperatuur, dus langdurig in een heet bad zitten is geen optie. Ook diepzeeduiken mag niet, maar vliegen is geen probleem.

Het reservoir moet elke twee weken worden geleegd en gevuld (steeds wordt eerst de resterende vloeistof verwijderd), een procedure van 10-15 minuten. Gedurende de herstelfase van de operatie (4-12 weken) krijgen patiënten iedere twee weken alleen ‘loopvloeistof’ (fysiologisch zout ) – zou de pomp tijdens gebruik droogvallen, dan raakt de katheter verstopt door opgestold bloed en is het apparaat verder onbruikbaar. Daarna volgt afwisselend vier weken floxuridine en twee weken loopvloeistof. De chemopomp kost ongeveer 5000 euro, floxuridine ongeveer 200 euro per ampul.

Meer informatie op www.chemopomp.nl.


  • Bronverwijzing
    1. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Eng J Med. 1999;342:2039-48.
    2. Groot Koerkamp B, Sadot E, Kemeny NE, et al. Perioperative hepatic arterial infusion pump chemotherapy is associated with longer survival after resection of colorectal liver metastases: a propensity score analysis. J Clin Oncol. 2017;25:1938-44.
    3. Buisman FE, Homs MYV, Grünhagen DJ, et al. Adjuvant hepatic arterial infusion pump chemotherapy and resection versus resection alone in patients with low-risk resectable colorectal liver metastases – the multicenter randomized controlled PUMP trial. BMC Cancer. 2019;19:327 doi.org/10.1186/s12885-019-5515-6
    4. Konstantinidis IT, Groot Koerkamp B, Do RK, et al. Unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: systemic plus hepatic arterial infusion chemotherapy is associated with longer survival in comparison with systemic chemotherapy alone. Cancer. 2016:122:758-65.

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen oncologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.