Advertentie

Prognostische betekenis van tumorinfiltrerende lymfocyten bij het mammacarcinoom

De immunologische micro-omgeving van een tumor blijkt steeds belangrijker te worden bij de behandeling van kanker. Wanneer immuuncellen de tumor infiltreren, wordt dit in het algemeen gezien als een goed teken omdat de tumor zichtbaar lijkt te zijn voor het immuunsysteem en de lichaamseigen verdediging tegen de kanker blijkt te werken. Hoewel het tumorinfiltraat voorspellend blijkt voor de uitkomst op neoadjuvante chemotherapie bij sommige subtypen van mammacarcinoompatiënten,1,2 is de beslissing van wel of geen chemotherapie geven lastig vanwege de mogelijke bijkomende nadelige effecten. Bovendien geldt de relatie tussen de mate van tumorinfiltraat en klinische uitkomst bij met name HER2-positief en tripel-negatief (TNBC: ER-, PgR- en HER2-negatief) mammacarcinoom terwijl het voor luminaal mammacarcinoom een stuk minder duidelijk is.1,2 Een beter begrip van tumorsubtypen en moleculaire mechanismen is belangrijk voor het ontwikkelen van therapeutische strategiën, waar het moduleren van de immuunrespons deel van uitmaakt.

Onlangs publiceerden Carsten Denkert en collega’s een artikel in Lancet Oncology. Dit artikel is gebaseerd op de resultaten van zes gerandomiseerde studies van de German Breast Cancer Group, waarin het tumorinfiltraat in relatie tot de respons op neoadjuvante chemotherapie en prognose in een meta-analyse bij 3.771 mammacarcinoompatiënten is onderzocht.3

Meta-analyse
Alle 3.771 patiënten uit de zes klinische studies hadden neoadjuvante combinatiechemotherapie gekregen (met in vier van de zes studies ook een anti-HER2-behandeling voor HER2-positieve tumoren). Van alle patiënten werd de hoeveelheid tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) voor aanvang van de chemotherapie bepaald in hematoxyline en eosine (H&E)-gekleurde weefselplakjes van hollenaaldbiopten van de primaire tumor.3 De onderverdeling in subtype was: 1.366 (37%) luminaal HER2-negatief, 906 (25%) TNBC en 1.379 (38%) HER2-positief. Op basis van de hoeveelheden TIL’s in het stroma werden de tumoren onderverdeeld in ‘laag’ (0-10% immuuncellen), ‘intermediair’ (11-59% immuuncellen) en ‘hoog’ (≥ 60% immuuncellen). De resultaten werden gebruikt in univariate en multivariate statistische modellen om de relatie te bepalen tussen het aantal TIL’s en pathologische complete respons (pCR) en tussen het aantal TIL’s en duur van ziektevrije en totale overleving.

De verdeling van TIL’s over de tumoren was: 1.677 (44%) TIL-laag, 1.369 (36%) TIL-intermediair en 725 (19%) TIL-hoog. Het percentage van tumoren met een hoog TIL-gehalte was hoger in de TNBC- (273/906, 30%) en HER2-positieve (262/1.379, 19%) subgroepen dan in de luminaal-HER2-negatieve subgroep (172/1.366, 13%) (p voor trend < 0,0001).

In een analyse van alle 3.771 patiënten bleek een hogere concentratie aan TIL’s de respons op neoadjuvante chemotherapie te kunnen voorspellen: een pCR werd bereikt bij 328 (20%) van de 1.677 tumoren met een laag TIL-gehalte, bij 369 (27%) van de 1.369 tumoren met een intermediair TIL-gehalte en bij 317 (44%) van de 725 tumoren met een hoog TIL-gehalte (p < 0,0001). Van 120 tumoren was het subtype onbekend. In de tabel staan de pCR-gegevens gerelateerd aan de concentratie TIL’s van 3.651 tumoren waarvan het subtype bekend was.

Deze significante trend tussen de hoeveelheid TIL’s en respons werd ook gevonden voor de drie onderzochte subgroepen. In de luminale-HER2-negatieve groep werd een pCR bereikt bij 45 (6%) van de 759 patiënten met een laag TIL-gehalte, bij 48 (11%) van de 435 patiënten met een intermediair TIL-gehalte en bij 49 (28%) van de 172 patiënten met een hoog TIL-gehalte (p < 0,0001). In de HER2-positieve subgroep werd een pCR bereikt bij 194 (32%) van de 605 patiënten met een laag TIL-gehalte, bij 198 (39%) van de 512 patiënten met een intermediair TIL-gehalte en bij 127 (48%) van de 262 patiënten met een hoog TIL-gehalte (p < 0,0001). In de TBNC-subgroep waren deze waarden resp. 80/260 (31%) voor laag, 117/373 (31%) voor intermediair en 136/273 (50%) voor een hoog TIL-gehalte (p < 0,0001).

Indien de hoeveelheden TIL’s werden geanalyseerd als continue variabele, in plaats van categorisch op basis van de gedefinieerde cutpoints, waren de relaties tussen de hoeveelheden TIL’s en pCR ook significant (voor alle drie de subgroepen: p < 0,0001). Dit gold ook voor de multivariate logistische regressieanalyses wanneer er gecorrigeerd werd voor de klinisch-pathologische variabelen (voor alle drie de subgroepen: p < 0,0001). De hierboven beschreven resultaten suggereren dat de relatie tussen een hoger aantal TIL’s en het verkrijgen van een pCR op neoadjuvante chemotherapie vergelijkbaar is voor verschillende subtypen mammacarcinoom.

Voor vijf van zes cohorten (totaal 2.570 patiënten) waren er gegevens beschikbaar om de relatie tussen de hoeveelheid TIL’s en de duur van ziektevrije overleving (mediane follow-up 63,3 maanden) en totale overleving (mediane follow-up 62,8 maanden) te analyseren. In univariate analyse met het aantal TIL’s als continue variabele was een 10% toename in TIL’s geassocieerd met een 7% langere ziektevrije overleving bij TNBC (HR 0,93; 95%-BI 0,87-0,98; p = 0,011) en een 6% langere ziektevrije overleving bij het HER2-positief mammacarcinoom (HR 0,94; 95%-BI 0,89-0,99; p = 0,017). Deze relatie werd niet gevonden voor de luminaal-HER2-negatieve subgroep (HR 1,02; 95%-BI 0,96-1,09; p = 0,46). De toename in TIL’s was ook geassocieerd met een langere totale overleving bij TNBC (HR 0,92; 95%-BI 0,86-0,99; p = 0,032), maar niet significant in de HER2-positieve subgroep (HR 0,94; 95%-BI 0,86-1,02; p = 0,11). Een wellicht verrassende vinding was de associatie van een toenemend aantal TIL’s met een kortere totale overleving in de luminaal-HER2-negatieve subgroep (HR 1,10; 95%-BI 1,02-1,19; p = 0,011). Deze significante relatie hield ook stand in multivariate analyses wanneer er gecorrigeerd werd voor klinisch-pathologische variabelen (HR 1,09; 95%-BI 1,00-1,19; p = 0,044), ook met pCR toegevoegd aan het model (HR 1,11; 95%-BI 1,02-1,21; p = 0,014). Deze resultaten suggereren dat luminaal-HER2-negatieve tumoren – die een lager aantal TIL’s hebben (zie boven) – een afwijkende immuunrespons hebben en dat de samenstelling van de TIL’s anders is dan bij TNBC- en HER2-positieve tumoren. Deze hypothese werd gevoed door de waarneming dat macrofagen, die deel uitmaken van de witte bloedcellen, geassocieerd waren met een slechte prognose in luminaal-HER2-negatieve tumoren.3 Een wellicht bijkomende reden voor de omgekeerde relatie tussen de hoeveelheid TIL’s en overleving is dat luminale-HER2-negatieve tumoren langzamer delen en de chemotherapie daardoor minder effectief is.

Conclusies
De resultaten van Denkert et al.3 ondersteunen sterk de hypothese dat mammacarcinoom een immunogene ziekte is. De toename van de hoeveelheid TIL’s in de primaire tumor bleek voorspellend voor respons op neoadjuvante chemotherapie in alle subtypen mammacarcinoom en een langere ziektevrije overleving in TNBC- en HER2-positieve subgroepen. De aanwezigheid van veel tumor-geassocieerde TIL’s bleek echter een ongunstige prognostische factor in luminaal-HER2-negatieve ziekte. De data suggereren dat bepaalde subgroepen van mammacarcinoom behandeld kunnen worden met immuunmodulerende therapeutische benaderingen. Het kwantificeren van de hoeveelheid TIL’s, eenvoudig in H&E-weefselplakjes, als een indicator van de immunogeniciteit kan nuttig zijn bij het stratificeren van mammacarcinoom in klinische studies met chemotherapie, anti-HER2-therapie, en toekomstige combinaties met immunotherapie.

 

Kans op een pathologische complete respons gerelateerd aan de concentratie TIL’s in het tumorweefsel
Subtypen mammacarcinoom Lage TIL-concentratie Intermediaire TIL-concentratie Hoge TIL-concentratie
Luminale HER2-negatieve groep 45/759 (6%) 48/435 (11%) 49/172 (28%)
HER2-positieve groep 194/605 (32%) 198/512 (39%) 127/262 (48%)
TNBC 80/260 (31%) 117/373 (31%) 136/273 (50%)
Totaal 319/1.624 (20%) 363/1.320 (27%) 312/707 (44%)

Prof. dr. J.A. Foekens


  • Bronverwijzing
    1. Denkert C, Loibl S, Noske A, et al. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28:105-13.
    2. Savas P, Salgado R, Denkert C, et al. Clinical relevance of host immunity in breast cancer: from TILs to the clinic. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13:228-41.
    3. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018;19:40-50.

Aandachtsgebied:

Borstkanker

Onderwerp:

TIL's

Advertentie

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen oncologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.