Mediahype van invloed op keuzes bij adjuvante behandeling melanoom?

Bij de adjuvante behandeling van melanoompatiënten met BRAF-mutaties is er de keuze tussen targeted therapie met BRAF/MEK-inhibitie en immuuntherapie met nivolumab of binnenkort ook pembrolizumab. Een pro-contradiscussie hierover werd gevoerd tijdens het afgelopen WIN-O symposium over melanoom. Dr. Karijn Suijkerbuijk (UMCU – pro immuuntherapie) en dr. Ellen Kapiteijn (LUMC – pro BRAF/MEK-inhibitie) zetten de argumenten uiteen.

Een van de belangrijkste redenen om voor een bepaalde behandeling te kiezen, is de effectiviteit ervan. Maar juist op dit punt is het lastig om de voorkeur aan de ene of de andere optie te geven; in ieder geval op basis van de huidige data, beklemtonen beide melanoomexperts. “Als je de data over de effectiviteit van immunotherapie en targeted therapie naast elkaar zet, lijken de behandelingen vergelijkbaar”, aldus Karijn Suijkerbuijk. “De gegevens zoals ze nu zijn, na anderhalf jaar follow-up, laten geen grote verschillen zien wat betreft effectiviteit.” Ellen Kapiteijn is het daarmee eens. “De behandelingen zijn natuurlijk niet direct met elkaar vergeleken in een studie, maar de resultaten lijken overeen te komen. Sommige mensen hebben misschien het gevoel dat immuuntherapie beter is, maar behandeling met BRAF/MEK-remmers laat uiteindelijk ook goede resultaten zien. Adjuvante behandeling is anders dan die in de gemetastaseerde setting, omdat het doel met name is om micrometastasen op te ruimen en recidieven en/of metastasen te voorkomen. En dat kan ook met BRAF/MEK-remmers. Er waren aanvankelijk zorgen dat adjuvant BRAF/MEK-inhibitie enkel het optreden van recidieven en/of metastasen zou uitstellen omdat uiteindelijk resistentie kan optreden, maar dat zie je eigenlijk niet terug in de resultaten van de COMBI-AD-studie.1 Het lijkt vergelijkbaar met hoe chemotherapie als adjuvante behandeling werkt bij andere tumoren.”

Daarentegen zijn er voorzichtige aanwijzingen dat op de lange termijn immuuntherapie mogelijk betere resultaten zal opleveren, vertelt Suijkerbuijk. “Als je naar de data kijkt van studies bij stadium IV-patiënten, lijkt immuuntherapie het op de lange termijn toch wat beter te doen. Een recente studie in Nature Reviews Clinical Oncology die alle adjuvante studies vergelijkt, doet vermoeden dat de immuuntherapiecurve en de dabrafenib/trametinib-curve elkaar op een gegeven moment gaan kruisen.2 Dat suggereert dat net zoals in de gemetastaseerde setting, patiënten op de lange termijn mogelijk meer baat hebben bij immuuntherapie. Ook als je kijkt naar adjuvant ipilimumab, waarover meer langtermijndata beschikbaar zijn, zie je dat na vijf jaar de winst overeind blijft.3 Ik vermoed dat we over een paar jaar toch overlevingswinst gaan zien voor immuuntherapie ten opzichte van targeted therapie.”

Pillen vs. infuus

De belasting voor de patiënt is ook een factor om rekening mee te houden. Een document van de WIN-O werkgroep Melanoom over adjuvante behandeling benadrukt dat dit punt met patiënten besproken moet worden, net als onder meer de mogelijke bijwerkingen van de behandeling en contra-indicaties zoals auto-immuunziekten.4 Kapiteijn: “BRAF/MEK-inhibitie is een orale therapie waarbij dagelijks pillen ingenomen moeten worden, terwijl bij immuuntherapie eens in de 3 of 4 weken een infuus in het ziekenhuis nodig is. Een jaar behandelen is ook niet niks. Hierover moet je met de patiënt het gesprek aangaan.”

Suijkerbuijk benadrukt dat orale behandeling met BRAF/MEK-remmers eveneens relatief belastend is. “5 pillen per dag is op zich goed te doen, maar rondom het innemen van de pillen mag je 3 uur niet eten of drinken en tussen het slikken moet 12 uur zitten. Onze ervaring is dat mensen het best ingewikkeld vinden om dat in hun dagelijks leven in te passen. Ook blijkt dan de sociale functie van maaltijden. Als je altijd op een ander moment moet eten dan de rest van je huisgenoten, heeft dat wel impact op je leven.” Kapiteijn benadrukt verder dat orale behandeling thuis als voordeel heeft dat dit een minder grote druk legt de dagbehandeling van het ziekenhuis, maar dat het er vooral om gaat wat patiënten als voorkeur hebben.

Langdurige bijwerkingen

Daarbij verschilt het bijwerkingenprofiel van de beide behandelopties. Belangrijk nadeel van immuuntherapie is de weliswaar kleine, maar reële kans op levenslange bijwerkingen. Kapiteijn: “Bij BRAF/MEK-inhibitie kan met name koorts heel vervelend zijn, maar als je met de medicatie stopt, verdwijnen de bijwerkingen ook snel. Bij bijwerkingen van immuuntherapie is er kans dat je prednison moet geven en bestaat er een risico op langdurige bijwerkingen, zoals ontsteking van de bijnieren of de schildklier. In dat geval zit je vaak levenslang aan suppletiemedicatie vast.”

“Wat dit betreft zijn stadium III-patiënten echt een andere groep dan stadium IV-patiënten”, vervolgt Kapiteijn. “Stadium III is in principe genezen na een operatie en een deel krijgt de ziekte sowieso niet terug waardoor ze in feite geen adjuvante behandeling nodig hebben. Verder zal een deel van de patiënten de ziekte terugkrijgen en dus geen baat hebben bij de behandeling. De groep is min of meer gezonder ten opzichte van stadium IV-patiënten, waar je meer risico’s accepteert. De kans op langdurige toxiciteit zou daarom een reden kunnen zijn om te kiezen voor BRAF/MEK-remmers, maar in de praktijk wordt dat toch minder gedaan. De media-aandacht voor immuuntherapie speelt naar mijn idee hierbij een rol.”

Daarentegen tonen studies dat immuuntherapie minder vaak gepaard gaat met ernstige bijwerkingen, vertelt Suijkerbuijk. “Graad 3-toxiciteit, waar mensen echt veel last van hebben, komt vaker voor bij BRAF/MEK-therapie. Dit is 41% bij orale behandeling en bij immuuntherapie maar 14-15%. Targeted behandeling geeft dus bijna 3 keer zo veel ernstige bijwerkingen. Ook stopt ongeveer een kwart van de patiënten met deze behandeling wegens bijwerkingen. Dat zegt wel iets over hoe belastend deze is.

Suijkerbuijk: “Daarbij weten we dat stadium IV-melanoompatiënten die immuuntherapie stoppen vanwege bijwerkingen een minstens zo grote kans hebben op langdurig effect als patiënten die de volledige behandelduur vervolmaken.5 Voor BRAF/MEK-remmers zijn deze gegevens er niet en is er toch wel een reële kans dat voortijdig stoppen het effect van de behandeling kan verminderen.”

Om patiënten goed te kunnen voorlichten over de bijwerkingen en belasting van de behandeling, is afgesproken om adjuvante behandeling uit te voeren in een van de 14 melanoomcentra. Suijkerbuijk: “Zodat de dokter die uitleg geeft over de behandeling ervaring heeft met de verschillende behandelopties en goed alle voors en tegens kan bespreken en de bijwerkingen op tijd kan herkennen en bestrijden. De voorkeur voor het een of het ander kan per patiënt erg verschillen. Ten slotte moet de keuze om geen adjuvante behandeling te geven gezien de bijwerkingen en ontbreken van langetermijnoverlevingsdata ook aan de orde komen.”

Veel onduidelijkheid

Ook de opties wat betreft een eventuele latere behandeling zouden een reden kunnen zijn om te kiezen voor de ene of de andere behandeloptie. Maar omdat hierover simpelweg nog weinig bekend is, kan hiermee niet goed rekening worden gehouden, stellen beide artsen. Kapiteijn: “Vanuit de ervaring met stadium IV-patiënten weten we wel dat na behandeling met BRAF/MEK-remmers een rechallenge mogelijk is, bijvoorbeeld na een tussentijdse behandeling met immuuntherapie. Wat het effect is van opnieuw behandelen met anti-PD-1, weten we niet heel goed.

Suijkerbuijk stelt eveneens dat op dit punt nog veel onduidelijkheid bestaat. “Ook daarom is het goed dat de behandeling plaatsvindt in de melanoomziekenhuizen, zodat we hier ervaring mee opdoen en de uitkomsten worden geregistreerd in de Dutch Melanoma Treatment Registry.”

Dit artikel is verschenen in de Special Melanoom, maart 2019


  • Bronverwijzing
    1. Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al. Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600–Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol 2018;36:3441-9.
    2. Eggermont AMM, Robert C, Ribas A. The new era of adjuvant therapies for melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:535-6.
    3. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016; 375:1845-55.
    4. Van den Eertwegh F. Adjuvante behandeling van het hoogrisicomelanoom. Medische Oncologie 2018; e-publicatie november.
    5. Schadendorf D, Wolchok JD, Hodi FS, et al. Efficacy and Safety Outcomes in Patients With Advanced Melanoma Who Discontinued Treatment With Nivolumab and Ipilimumab Because of Adverse Events: A Pooled Analysis of Randomized Phase II and III Trials. J Clin Oncol. 2017;35:3807-14.

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen oncologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.