Is HIPEC nu een standaard optie bij het gevorderd ovariumcarcinoom?

Deze vraag kan gesteld worden na het verschijnen van de publicatie van Van Driel en medewerkers in de New England Journal of Medicine in 2018, waarin de positieve resultaten met HIPEC in Nederland werden gerapporteerd.1 Jan Vermorken bespreekt de belangrijkste bevindingen, enkele kritische kanttekeningen en wat er nodig is om HIPEC als standaardtherapie te accepteren.

OVHIPEC betrof een gerandomiseerde fase III-studie die werd uitgevoerd in acht ziekenhuizen die ervaring hadden met deze behandeling. Geschikt voor deelname waren patiënten met een onbehandeld FIGO stadium III-ovarium, tuba Fallopii of peritoneaal carcinoom, die in aanmerking kwamen voor neoadjuvante chemotherapie omdat hun ziekte te uitgebreid bleek voor primaire cytoreductieve chirurgie (PCC). Deze patiënten kregen drie cycli paclitaxel/carboplatine in neoadjuvante setting en wanneer zij minimaal stabiele ziekte hierop vertoonden werden zij ten tijde van de intervaldebulking chirurgie (IDC) gerandomiseerd (1:1) voor IDC met of zonder HIPEC (intra-abdominale temperatuur 40oC; 90 minuten perfusie met 100 mg/m2 cisplatine). Randomisatie werd alleen uitgevoerd indien de chirurg verwachte dat hij/zij een complete of optimale debulking ten uitvoer kon brengen. Natriumthiosulfaat werd intraveneus toegediend (9 g/m2 in 200 ml bij de start van de perfusie, gevolgd door een continu infuus met 12 g/m2 in 1000 ml over zes uur) om niertoxiciteit te voorkomen.

Een minimum aan urineproductie van 1 ml per kilogram per uur werd behouden tijdens de perfusie en tot drie uur na de chirurgie. Na deze behandeling volgden nog drie cycli met paclitaxel/carboplatine, waarna de patiënten in follow-up gingen. Lichamelijke onderzoeken, CA-125-bepalingen, en radiologische onderzoeken werden in beide armen gelijk gehouden en volgens protocol uitgevoerd. Het primaire einddoel van het onderzoek was de recidiefvrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot recidief of progressie (RECIST-versie 1.1 of CA125-stijging ten opzichte van de beginwaarde volgens Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG-)criteria2) of overlijden. Tweede einddoelen waren de totale overleving (OS), het bijwerkingenprofiel en de kwaliteit van leven. 245 patiënten werden voldoende geacht om met een power van 80% een hazard ratio van 0,67 te detecteren. Na een mediane follow-up van 4,7 jaren hadden 209 van de 245 patiënten (85%) een RFS-event en 137 van de 245 patiënten waren overleden. In de ’intention-to-treat’ analyse bleek voor de RFS (IDC+HIPEC vs. IDC) een hazard ratio van 0,66 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,50; 0,87, p = 0,003) en voor de totale overleving een hazard ratio van 0,67 (95%-BI 0,48; 0,94, p = 0,02). De mediane RFS was 14,2 maanden met IDC plus HIPEC en 10,7 maanden met IDC alleen, terwijl de mediane OS respectievelijk 45,7 en 33,9 maanden waren. De HIPEC-procedure verlengde de chirurgietijd met ongeveer twee uur en het verblijf op de intensive care unit was één dag langer. Er bleek geen verschil in het aantal complete resecties, optimale resecties, darmresecties, kwaliteit van leven, neveneffecten, dagen in het ziekenhuis, tijd tot het opnieuw starten van de tweede serie chemotherapiecycli of het totaal aantal chemotherapiecycli. De conclusie van het artikel ging dan ook niet verder dan “Among patients with stage III epithelial ovarian cancer, the addition of HIPEC to interval cytoreductive surgery resulted in longer recurrence-free survival and overall survival than surgery alone and did not result in higher rates of side effects”. Er werd geen uitspraak gedaan in hoeverre hier sprake was van een standaard optie die in de dagelijkse praktijk geïmplementeerd diende te worden.

Commentaar
De theoretische achtergrond voor het gebruik van hyperthermie in combinatie met chemotherapie – in dit geval cisplatine – is bepaald indrukwekkend. Hyperthermie versterkt de penetratie van chemotherapie in het peritoneale oppervlak, het verhoogt het effect van de chemotherapie door een negatief effect op het herstel van DNA, en induceert apoptose. Bovendien, wanneer cellen worden blootgesteld aan warmte (of andere vormen van stress) reageren ze daarop met synthese van een specifieke groep eiwitten, de zogenoemde ‘heat shock eiwitten’ (hsp) of ‘stresseiwitten’ die als receptor kunnen dienen voor NK-cellen. Daarnaast remt hyperthermie de angiogenese en heeft het een direct cytotoxisch effect door denaturatie van eiwitten.3-6 Na de publicatie in de NEJM is er door verschillende mensen commentaar geleverd, sommige daarvan waren opbouwend die de Nederlandse studie als een eerste stap in de goede richting zien, maar nog niet ‘practice changing’7, anderen (vooral zij die al kritisch waren op het gebruik van de intraperitoneale chemotherapie) hadden een variëteit aan kritische kanttekeningen.8-10 Deze betroffen vooral de duur van de studie (10 jaar, maar er is hier sprake van een academische studie, waarvoor geen funding aanwezig was), de opzet van de studie (het feit dat patiënten geregistreerd konden worden voordat intervaldebulking had plaatsgevonden), het primaire einddoel van de studie (RFS en niet OS, echter dit was gekozen op basis van de aanbevelingen van de 3e Ovarian Cancer Consensus meeting, waarin dezelfde personen die nu de kritiek hierover hadden een cruciale rol speelden11), de geringe omvang van de studie, namelijk 245 patiënten, waardoor de kans op het aantonen van een eventueel effect op de OS kleiner wordt (echter deze bleek significant aanwezig), en de heterogeniteit van de resultaten in verschillende centra die deelnamen aan de studie, waarbij grotere centra minder effect van HIPEC vertoonden dan centra die een kleiner aantal patiënten includeerden (echter de trialresultaten waren consistent over de verschillende stratificatiefactoren, inclusief de centra, en de posthoc-onderzochte subgroepen, waarbij geen enkele interactie test statistisch significant bleek). De kritiek dat er mogelijk sprake zou zijn van een onderrapportering van de perioperatieve en langetermijntoxiciteit omdat de onderzoekers gebruik hadden gemaakt van de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE-)classificatie in plaats van de Clavien-Dindo-methode, kon eenvoudig weerlegd worden door een onderzoek van Alyami en medewerkers, die beide methoden vergeleken bij 800 patiënten die cytoreductieve chirurgie met HIPEC ondergingen en concludeerden dat juist de Clavien-Dindo-methode de toxiciteit onderschatte.12 Ten slotte dient vermeld dat de resultaten van een tweede gerandomiseerde Koreaanse studie met HIPEC bij 185 patiënten met een gevorderd peritoneaal-, ovarium- of tubacarcinoom, die primaire en intervaldebulking ondergingen geen voordeel van HIPEC liet zien. In tegenstelling tot OVHIPEC-1 werd deze studie uitgevoerd bij zowel stadium III- als IV-patiënten, werd een lagere dosis cisplatine toegepast (75 mg/m2), was de studie nog niet afgerond en is deze slechts in abstractvorm gepresenteerd.13

Aanbeveling en toekomstverwachting
In Nederland is HIPEC sinds 2018 als volgt toegevoegd aan de landelijke richtlijnen voor de behandeling van het ovariumcarcinoom: “Voor patiënten met primair FIGO stadium III-ovariumcarcinoom bij wie behandeling met neoadjuvante chemotherapie en intervaldebulking noodzakelijk is, dient behandeling met HIPEC te worden aangeboden zoals beschreven in de betreffende studie door van Driel et al. 2018”

Hoewel veel van de geuite kritiek weerlegd kan worden, bleek tijdens de Valencia meeting (12e internationaal symposium Advanced Ovarian Cancer: Optimal therapy Update, February 22, 2019) dat deze ene, relatief kleine, positieve studie door de overgrote meerderheid van de aanwezige collegae niet als voldoende werd beoordeeld om HIPEC op dit moment als standaardtherapie te accepteren en dat een bevestigende studie noodzakelijk is wil deze therapie breed geaccepteerd worden. Een dergelijke stellingname is ook in lijn met het commentaar van Spriggs en Zivanovic in de NEJM en met de beoogde hoogste graad van ‘evidence-based medicine’7,14 Een dergelijke studie zal in Nederland waarschijnlijk in 2020 van start gaan, maar nu bij patiënten met een FIGO stadium III-ovariumcarcinoom die in aanmerking komen voor PCC (OVHIPEC-2). Hierbij zullen 538 patiënten gerandomiseerd worden voor PCC plus HIPEC versus PCC alleen, waarna de patiënten zes cycli paclitaxel/carboplatine toegediend krijgen. Het primaire einddoel bij deze studie is hierbij OS. Deze studie zal niet alleen in Nederland uitgevoerd worden door de Nederlandse Gynaecologische Oncologie Groep (D-GOG) met steun van het KWF Kankerbestrijding en overheid, maar hieraan zal ook worden deelgenomen door studiegroepen in Ierland, Australië, VK, Frankrijk, Italië en Scandinavië. Wanneer de onderzoekers in staat zijn in OVHIPEC-2 te voorkomen dat de chirurg voor de operatie kennis zou kunnen hebben over wie HIPEC krijgt en wie niet waardoor een potentiele bias geïntroduceerd wordt (een van de belangrijkste kritiekpunten op OVHIPEC-1), zou deze studie mogelijk op een nog grotere steun kunnen rekenen. Dit is een veelbelovende ontwikkeling in het arsenaal van mogelijke behandelingen bij patiënten met een gevorderd ovariumcarcinoom.

Prof. dr. J.B. Vermorken, Afdeling Medische Oncologie, Universitair Ziekenhuis Antwerpen, Edegem, België


  • Bronverwijzing
    1. Van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. N Engl J Med. 2018;378:230-40.
    2. Rustin GJ, Vergote I, Eisenhauer E, et al. Definitions for response and progression in ovarian cancer clinical trials incorporating RECIST 1.1 and CA 125 agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG). Int J Gynecol Cancer. 2011;21:419-23.
    3. Ohno S, Siddik ZH, Kido Y, et al. Thermal enhancement of drug uptake and DNA adducts as a possible mechanism for the effect of sequencing hyperthermia on cisplatin-induced cytotoxicity in L1210 cells. Cancer Chemother Pharmacol. 1994;34:302-6.
    4. Panteix G, Beaujard A, Garbit F, et al. Population pharmacokinetics of cisplatin in patients with advanced ovarian cancer during intraperitoneal hyperthermia chemotherapy. Anticancer Res. 2002;22(2B):1329-36.
    5. Spratt JS, Adcock RA, Muskovin M, et al. Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy. Cancer Res. 1980;40:256-60.
    6. van de Vaart PJ, van der Vange N, Zoetmulder FA, et al. Intraperitoneal cisplatin with regional hyperthermia in advanced ovarian cancer: pharmacokinetics and cisplatin-DNA adduct formation in patients and ovarian cancer cell lines. Eur J Cancer. 1998;34:148-54.
    7. Spriggs DR, Zivanovic O. Ovarian cancer treatment — are we getting warmer? N Engl J Med. 2018;378:293-4.
    8. Vergote I, Chiva L, du Bois A. Commentary. New Engl J Med. 2018;378:1362-3.
    9. Fotopoulou C, Sehouli J, Mahner S, et al. HIPEC: HOPE or HYPE in the fight against advanced ovarian cancer? Ann Oncol. 2018;29:1610-3.
    10. Harter P, du Bois A, Sehouli J, et al. Is there a role for HIPEC in ovarian cancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;298:859-60.
    11. Du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCOG OCCC2004). Ann Oncol. 2005; 16 (suppl 8), viii7-viii12.
    12. Alyami M, Kim BJ, Villeneuve L, et al. Ninety-day post-operative morbidity and mortality using National Cancer Institute’s common terninalogy criteria for adverse events better describe post-operative outcome after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Int J Hyperthermia. 2018;34:532-7.
    13. Lim MC, Chang S-J, Yoo HJ, et al. Randomized trial of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in women with primary advanced peritoneal, ovarian, and tubal cancer. J Clin Oncol. 2017;35 (suppl); abstract #5520.
    14. Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Working Party. Ann Oncol. 213;24 (suppl 6): vi24-vi32.

Aandachtsgebied:

Gynaecologie

Onderwerp:

HIPEC ovariumcarcinoom

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen oncologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.