Hyperthermie: bewezen effectief, maar toch relatief weinig gebruikt

Na veel onderzoek in de jaren 1980-2005 staat vast dat lokale hyperthermie (HT), in de range van 40o tot 44o C en hoger, werkt als radio- en/of chemo-sensitizer, de zogenoemde thermische sensibilisatie.1 Hyperthermie kan veranderingen in perfusie en oxygenatie teweegbrengen, rechtstreekse celdood veroorzaken, DNA-repairmechanismen remmen en kan een systemische immuunrespons induceren.2 Ook osteogenese kan worden gestimuleerd.3

Klinische studies
Bij een aantal tumoren zijn gerandomiseerde studies verricht, die de meerwaarde van hyperthermie aantonen, hetzij in combinatie met radiotherapie, hetzij in combinatie met gelijktijdige chemoradiotherapie. Zelden betreft het grote onderzoeken, er worden eerder tientallen dan honderdtallen patiënten vergeleken. Allereerst zullen enkele tumoren worden besproken, waarbij hyperthermie een standaardindicatie kan zijn.

Cervixcarcinoom
In 2001 vonden Harima et al. bij 40 patiënten met stadium IIIB-cervixcarcinoom, waarvan 20 radiotherapie (RT) kregen en 20 thermoradiotherapie (HT-RT), dat de 3-jaars lokale recidiefvrije overleving (LRFS) significant beter was in de HT-RT-groep (80 vs. 49%, p = 0,048).4 In een commentaar op hun eigen studie in 20095 claimen zij dat patiënten met hogere stadia of bulky tumoren meer profijt hebben van toevoeging van HT aan RT dan van platinagebaseerde chemotherapie (CT) aan RT. In een latere studie bij 101 patiënten met randomisatie tussen gelijktijdige chemoradiotherapie (CCRT) en HT-CCRT, kregen meer patiënten in de HT-groep een complete remissie (88 vs. 78%, p = 0,047), met een niet-significant betere 5-jaars overleving (OS) van 78 vs. 65%.6 In de zogenoemde RADCHOC-trial voor lokaal uitgebreid cervixcarcinoom kregen 43 patiënten CCRT en 44 patiënten HT-RT. De uitkomsten van LRFS en OS waren geheel vergelijkbaar.7 In een retrospectieve studie van 58 patiënten, die HT-RT kregen in de periode 1999-2014, bleek een korter interval tussen RT en HT (≤ 79 minuten) geassocieerd met een lager risico op lokaal recidief na drie jaar (18 vs. 53%, p = 0,007) en een betere OS na vijf jaar (52 vs. 17%, p = 0,012).8

Recidief mammacarcinoom
Linthorst et al. publiceerden in 2015 de resultaten van de combinatie van hyperthermie (één keer per week) en re-irradiatie (gehypofractioneerd met 32 Gy in acht fracties van 4 Gy, twee keer per week) bij patiënten met een macroscopisch lokaal en/of regionaal recidief van mammacarcinoom. In de periode 1996-2011 werden 248 patiënten behandeld. Het CR-percentage bedroeg 70%, met lokale controlepercentages van 53%, 40% en 39% na resp. één, drie en vijf jaar. De incidentie na vijf jaar van graad 3-toxiciteit was slechts 1%.9

Oesofaguscarcinoom
Kitamura et al. vergeleken in de periode 1988-1992 bij 66 patiënten gerandomiseerd de toevoeging van hyperthermie aan CCRT als preoperatieve behandeling bij een reseceerbaar oesofaguscarcinoom. Het pathologische complete remissie (PCR-)percentage was 25% in de hyperthermiegroep en 6% in de controlegroep. Het 3-jaars OS-percentage bedroeg 50% in de hyperthermiegroep en 24% in de controlegroep.10 In een fase II-studie met neo-adjuvante CCRT en HT bij 28 patiënten met een reseceerbaar oesofaguscarcinoom vonden Hulshof et al.11 een PCR-percentage van 19%. In de mediane follow-up periode van 37 maanden was het locoregionale controlepercentage 100%. De OS-cijfers na één, twee en drie jaar waren resp. 79, 57 en 54%.

Hoofd-halstumoren
Huilgol et al.12 zien hyperthermie, toegevoegd aan radiotherapie, bij de behandeling van locally advanced hoofd-halskanker als een waardevol alternatief voor CCRT, zonder de gebruikelijke toxiciteit van de CT. Zij vonden bij 56 patiënten, gerandomiseerd voor RT of HT-RT (hyperthermie één keer per week) een CR van 42% in de RT-groep en van 79% in de HT-RT-groep (p < 0,05). Ook de OS was beter in de HT-RT-groep. Paulides et al.13 vonden in een meta-analyse van vier gerandomiseerde en vier gecontroleerde niet-gerandomiseerde studies bij patiënten met hoofd-halstumoren een significante toename in het complete lokale controlepercentage van 50% voor de (CC)RT-patiënten naar 75% voor de (CC)RT + HT-patiënten met een odds ratio van 3,71 (2,55-5,38). Zij benadrukken dat in genoemde studies de toegepaste technologie voor diepe en gecontroleerde hyperthermie vaak ondermaats was. In het Erasmus MC in Rotterdam wordt een techniek gebruikt met 3D-warmtedosismeting, invasief geplaatste temperatuursensoren en 3D-radiotherapiesimulatie, resulterend in een adequate behandeling van de gehele hoofd-halsregio.13

Theorie en praktijk
Er zijn meerdere redenen waarom de theoretische en empirische voordelen van hyperthermie, zoals hierboven voor een aantal tumoren beschreven, in de praktijk toch op problemen stuiten. Allereerst betreft het de beschikbaarheid van de apparatuur. In Nederland wordt slechts in drie instituten hyperthermie routinematig toegepast: Erasmus MC in Rotterdam, AMC in Amsterdam en Instituut Verbeeten in Tilburg. Verder worden niet alle behandelingen vergoed en is soms door het centrum een maximum aan het aantal te behandelen patiënten gesteld.
Een typisch voorbeeld van de tegenstelling tussen theoretisch voordeel en praktische toepasbaarheid kan worden gevonden in het recente onderzoek van Mau-Shin Chi et al.14 Zij gaven 57 patiënten met pijnlijke botmetastasen RT, 30 Gy in 10 dagelijkse fracties, en gerandomiseerd wel of geen HT, twee keer per week. Het lag in de bedoeling 152 patiënten te rekruteren, maar bij interimanalyse bleek, dat het CR-percentage en de tijd tot pijnprogressie zo duidelijk in het voordeel van de HT-RT-groep uitvielen, dat de studie werd beëindigd (CR percentage na drie maanden 38 vs. 7%, p = 0,006; mediane tijd tot pijnprogressie bij CR-patiënten: 55 dagen in de RT-groep, niet bereikt bij 24 weken follow-up in de HT-RT-groep, p < 0,01).

Deze duidelijke winst van HT, toegevoegd aan RT bij patiënten met pijnlijke botmetastasen, zal in Nederland om meer dan één reden geen toepassing vinden. Allereerst is het toegepaste bestralingsschema (10 x 3 Gy in twee weken) geen standaard meer. Bij de in Nederland gebruikelijke eenmalige dosis van 8 Gy is hyperthermie praktisch onhandig en onnodig. Een uitzondering zou gevormd kunnen worden door bijvoorbeeld een solitaire wervelmetastase van een radioresistente tumor als een niercarcinoom, als lokale controle de opzet is en niet alleen pijnbestrijding. Hierbij zou ook het osteogene effect van HT3 van voordeel kunnen zijn.
Verder is zoals gezegd de beschikbaarheid van hyperthermie-apparatuur beperkt en zal er voor deze indicatie geen vergoeding bestaan.

Kortom: voor het gebruik van hyperthermie is voor deze indicatie in Nederland geen emplooi, hoewel toch de positieve werking van HT hierbij lijkt te zijn aangetoond.

Conclusie
Hyperthermie heeft een aantal theoretische en empirische voordelen bij toevoeging aan radiotherapie en/of chemotherapie, maar door de praktische situatie in Nederland zal de methode vermoedelijk nooit een grote vlucht gaan nemen. Voor individuele patiënten met de juiste indicatie verdient verwijzing naar een hyperthermiecentrum aanbeveling.

Prof. dr. E.M. Noordijk


  • Bronverwijzing
    1. Abe M, Hiraoka M, Takahashi M, et al. Multi-institutional studies on hyperthermia using an 8-MHz radiofrequency capacitive heating device (Thermotron RF-8) in combination with radiation for cancer therapy. Cancer. 1986; 58:1589-95.
    2. Peeken JC, Vaupel P, Combs SE. Integrating Hyperthermia into Modern Radiation Oncology: What Evidence Is Necessary? Front Oncol. 2017; 7:132.
    3. Ikuta K, Urakawa H, Kozawa E, et al. In vivo heat-stimulus-triggered osteogenesis. Int J Hyperthermia. 2015; 31:58-66.
    4. Harima Y, Nagata K, Harima K, et al. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia. 2001;17:97-105.
    5. Harima Y, Sawada S. Hyperthermia classic commentary: ‘A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma’ by Yoko Harima. Int J Hyperthermia. 2001;17:97-105. Int J Hyperthermia. 2009;25:338-43.
    6. Harima Y, Ohguri T, Imada H, et al. A multicentre randomised clinical trial of chemoradiotherapy plus hyperthermia versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2016; 32:801-8.
    7. Lutgens LC, Koper PC, Jobsen JJ, et al. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: Results of the randomized RADCHOC trial. Radiother Oncol. 2016;120:378-82.
    8. van Leeuwen CM, Oei AL, Chin KWTK, et al. A short time interval between radiotherapy and hyperthermia reduces in-field recurrence and mortality in women with advanced cervical cancer. Radiat Oncol. 2017;12:75.
    9. Linthorst M, Baaijens M, Wiggenraad R, et al. Local control rate after the combination of re-irradiation and hyperthermia for irresectable recurrent breast cancer: Results in 248 patients. Radiother Oncol. 2015;117:217-22.
    10. Kitamura K, Kuwano H, Watanabe M, et al. Prospective randomized study of hyperthermia combined with chemoradiotherapy for esophageal carcinoma. J Surg Oncol. 1995;60:55-8.
    11. Hulshof MC, Van Haaren PM, Van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiation combined with regional hyperthermia for patients with resectable esophageal cancer. Int J Hyperthermia. 2009;25:79-85.
    12. Huilgol NG, Gupta S, Sridhar CR. Hyperthermia with radiation in the treatment of locally advanced head and neck cancer: a report of randomized trial. J Cancer Res Ther. 2010;6:492-6.
    13. Paulides MM, Verduijn GM, Van Holthe N. Status quo and directions in deep head and neck hyperthermia. Radiat Oncol. 2016;11:21.
    14. Chi MS, Yang KL, Chang YC, et al. Comparing the Effectiveness of Combined External Beam Radiation and Hyperthermia Versus External Beam Radiation Alone in Treating Patients With Painful Bony Metastases: A Phase 3 Prospective, Randomized, Controlled Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018;100:78-87.

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen oncologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.