Het opzetten van een gelijktijdige aanval op de glioblastoomtriade

Het glioblastoom is de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen. Ondanks uitgebreide behandeling die bestaat uit chirurgie en chemoradiatie, worden glioblastoompatiënten geconfronteerd met een erbarmelijke prognose. De mediane overleving van deze patiënten is slechts 15 maanden en de vijfjaarsoverleving minder dan 10%. Nieuwe behandelstrategieën voor glioblastoom zijn dus dringend nodig. Mark de Gooijer onderzocht in zijn proefschrift diverse van deze strategieën in muismodellen en concludeert dat een intelligent ontworpen combinatiestrategie waarschijnlijk nodig zal zijn om in de toekomst langdurige klinische responsen te bewerkstellingen bij glioblastoompatiënten.

Recente grootschalige onderzoeken hebben veel aspecten van de biologie van GBM gekarakteriseerd and hebben drie pijlers uitgelicht waarop de kwaadaardigheid van GBM berust: ongecontroleerde celdeling die op diverse wijze wordt aangedreven, een invasiecapaciteit die zijn gelijke niet kent en een enorme resistentie tegen therapieën. Deze pijlers vormen samen de glioblastoomtriade, en in dit proefschrift zijn al deze pijlers onderzocht en worden efficiënte manieren getoond om elke pijler afzonderlijk aan te vallen. Deze kennis zal helpen om een intelligente combinatiebehandelingsstrategie te ontwerpen die meerdere componenten van de glioblastoomtriade aanvalt, aangezien dit waarschijnlijk nodig zal zijn om langetermijnoplossingen te bieden aan GBM-patiënten. 

Temozolomide en de bloed-hersenbarrière
Een belangrijke factor die bijdraagt aan de resistentie van glioblastomen, is de bloed-hersenbarrière (BHB). De BHB beschermt niet alleen de gezonde hersenen tegen potentieel schadelijke stoffen, maar beperkt ook de toegang van antikankermedicijnen tot CZS-tumoren door deze efficiënt terug de bloedbaan in te transporteren. De transporteiwitten die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor dit transport zijn P-gp en BCRP. De grote meerderheid van klassieke chemotherapeutica en nieuwe targeted agents zijn substraten van P-gp en/of BCRP, en kunnen dientengevolge geen farmacologisch actieve concentraties bereiken in de hersenen. Temozolomide is het enige chemotherapeuticum met klinisch bewezen activiteit tegen GBM en is onderdeel van de standaardbehandeling. Hierom werd lang aangenomen dat temozolomide geen substraat is van P-gp en BCRP. Echter, studies in muismodellen hebben nu laten zien dat hoewel temozolomide de BHB passeert, de mate waarin dat gebeurt wel degelijk beperkt wordt door deze transporteiwitten en dat farmacologische remming van P-gp en BCRP door elacridar de effectiviteit van temozolomide tegen GBM verhoogt. Momenteel wordt gewerkt aan een klinische formulering van elacridar om dit concept klinisch te testen. 

Combinatie van groeisignaalremmers
Het ‘The Cancer Genome Atlas’ project heeft de moleculaire afwijkingen in GBM grootschalig gekarakteriseerd en duidelijk gemaakt dat meerdere signaalroutes gelijktijdig gedereguleerd zijn. De overgrote meerderheid van alle GBM’s bevat gelijktijdig afwijkingen in de PI3K-, MAPK- en CDK4/6-RB-groeisignaalroutes. Deze complexe combinatie van afwijkingen zou kunnen betekenen dat het remmen van één route op zichzelf niet voldoende zal zijn om de celdeling te stoppen. Een sterke indicatie hiervoor is dat PI3K-remmers slechts een bescheiden overlevingswinst opleverden in klinisch relevante GBM-muismodellen, ook al werd gewerkt met PI3K-remmers die efficiënt de BHB passeerden en het gewenste farmacodynamische effect in de tumor bereikten. Hoopvol voor een mogelijke combinatiebehandelingsstrategie is dat ook voor de MAPK routeremmers geïdentificeerd konden worden die de BHB passeren, en het vervolgonderzoek van deze onderzoekslijn richt zich momenteel op het demonstreren van de superioriteit van de combinatie van deze middelen in muismodellen met als uiteindelijke doel het klinisch testen van dit concept. 

Nieuwe target voor invasieremming
De moleculaire achtergrond van de invasiecapaciteit van GBM is lang onduidelijk geweest. Door gebruik te maken van GBM-muismodellen met verschillende mate van invasie, kon CK2 geïdentificeerd worden als een nieuwe target die het invasieproces reguleert. Inderdaad, remming van CK2 met targeted agents blokkeerde de invasie van GBM-cellen door het omliggende hersenweefsel. Echter, in de kliniek presenteert de patiënt altijd met een reeds verspreidde tumor. Momenteel richt het vervolgonderzoek naar CK2 zich dan ook op de vraag of het remmen van invasie GBM-cellen meer gevoelig maakt voor chemoradiatie door ze in een meer proliferatieve staat te dwingen. Als dit bevestigd kan worden in muismodellen, kan ook deze strategie op korte termijn vertaald worden naar klinische studies. 

Dr. M.C. de Gooijer


U heeft nog enkele gratis artikelen binnen oncologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.