Europese focus op geïndividualiseerde behandeling van endometriumcarcinoom

Bij welke patiënten met endometriumcarcinoom is het zinvol om lymfklieren te verwijderen? Een nieuw ontwikkeld predictiemodel kan zorgen voor een veel betere inschatting dan simpelweg selecteren op preoperatief graad 3-carcinoom. Dr. J.M.A. (Hanny) Pijnenborg, voorzitter van het Europese netwerk voor endometriumcarcinoom, geeft toelichting op deze en andere ontwikkelingen.

 Afgelopen juni werd gynaecologisch oncoloog dr. Hanny Pijnenborg (Radboudumc) voorzitter van het European Network of Individualized Treatment in Endometrial Cancer (ENITEC). Zij volgde daarbij dr. Erica Werner (MUMC+) op. “We zijn een Europees netwerk van ruim 130 mensen met interesse in translationeel onderzoek op het gebied van endometriumcarcinoom”, vertelt ze. De helft bestaat uit moleculair biologen, de andere helft uit clinici, met name gynaecologisch oncologen en pathologen. “Het is een heel vruchtbaar netwerk, mede doordat het voor Europese begrippen redelijk kleinschalig is. Eens per jaar komen we samen, dit jaar in Liverpool. Tijdens deze jaarlijkse bijeenkomsten delen we studieresultaten en bespreken we studievoorstellen, daarbij altijd op zoek naar nieuwe samenwerkingsmogelijkheden. Zo kunnen onderzoekers die voor hun onderzoek meer patiënten met een zeldzaam type endometriumcarcinoom zoeken, hulp krijgen van leden uit andere landen.” Dit resulteert in grotere aantallen patiënten in studies, maar óók in een snellere verspreiding van de resultaten. “Als Europees netwerk ben je beter zichtbaar en heb je automatisch meer ingangen om je bevindingen internationaal op de agenda te krijgen”, zegt Pijnenborg.

Eiwit L1CAM als prognostische marker
Zelf coördineerde Pijnenborg een ENITEC-validatiestudie naar het eiwit L1CAM[1]. “Hiervoor bestaat een eenvoudige kleuring op tumorcoupes. In een eerdere studie bleek L1CAM een heel goede prognostische marker voor endometriumcarcinoom”, vertelt ze. “De marker kan patiënten identificeren met een hoog risico op terugkeer of op uitgebreide ziekte.” De onderzoekers verzamelden tumorweefsel van 1.200 patiënten, die alle in Nijmegen werden gekleurd en vervolgens in verschillende landen werden beoordeeld. “Elke coupe werd twee keer onafhankelijk beoordeeld. Zo’n logistiek ingewikkelde studie slaagt alleen als er voldoende onderling vertrouwen is, en dat bleek het geval.”

Predictiemodel
Nu deze dataset met 1.200 patiënten gecreëerd was, bleek er veel mogelijk. Er volgden drie studies vanuit dit zelfde cohort, gericht op andere eiwitten en hypoxie als biomarkers, die alle zijn gepubliceerd. Bovendien vormde het cohort de basis voor een predictiemodel voor lymfkliermetastasen, dat met subsidie van KWF werd ontwikkeld en recent met een externe dataset gevalideerd is. “Dit predictiemodel, ENDORISK, blijkt lymfkliermetastasen heel goed te voorspellen, en vooral ook: veel beter dan de huidige praktijk”, vertelt Pijnenborg trots.

Niet alleen tumorkenmerken
Het predictiemodel maakt gebruik van eenvoudige en toegankelijke biomarkers, ook met het oog op minder welvarende landen waar mutatieanalyses niet haalbaar zijn maar immunohistochemie wél. “De term ‘individualized treatment’ wordt nog wel eens verward met ‘kijken naar tumorkenmerken’, maar dat is onterecht”, vindt Pijnenborg. “Hoe het een patiënt vergaat hangt van veel meer factoren af. Bijvoorbeeld de micro-omgeving van de tumor – is er hypoxie? Hoe staat het met de lokale oestrogeenniveaus? Ook de macro-omgeving heeft effect op de tumor, bijvoorbeeld als de patiënt overgewicht heeft of diabetes.”

Voor het model brachten arts-onderzoeker Casper Reijnen (Radboudumc) en anderen in kaart welke eenvoudig toegankelijke markers bestonden voor endometriumcarcinoom. Na een uitvoerige meta-analyse van de literatuur en gebruikmakend van de cohortdata, kwamen ze tot de meest relevante markers. Daaronder vier eenvoudige kleuringen: oestrogeen- en progesteronreceptoren, het eiwit L1CAM en p53. “Dit zijn kleuringen die elke patholoog direct kan uitvoeren in zijn of haar lab”, merkt Pijnenborg op. Verder wegen mee: de eventuele aanwezigheid van afwijkende cellen in een uitstrijkje als dat beschikbaar is, de tumorgraad in het biopt en eventuele vergrote klieren op de CT-scan, naast twee bloedbepalingen: trombocyten en tumormarker CA-125.

Hormoonreceptoren
De aan- of afwezigheid van hormoonreceptoren is voor borstkanker al jarenlang een belangrijke biomarker die wordt gebruikt bij bepalen van de behandeling. “Voor endometriumcarcinoom is deze biomarker ook zeer relevant, maar desondanks gebruiken we deze niet in de praktijk. Het is onduidelijk waarom – misschien vanwege de extra kosten, misschien omdat borstkanker veel vaker voorkomt en bij gemiddeld jongere patiënten. Momenteel neemt de incidentie endometriumcarcinoom enorm toe, vooral door vergrijzing en obesitas. Het wordt dus steeds urgenter om aandacht te besteden aan deze ziekte.”

Bayesiaanse technieken
Om het predictiemodel te bouwen hanteerden de onderzoekers geen gebruikelijke statistische technieken zoals logistische regressie, maar Bayesiaanse neurale netwerken. Ze werkten hiervoor samen met prof. dr. Peter Lucas, hoogleraar Kunstmatige Intelligentie aan de Universiteit Leiden. “De basis van zijn aanpak is dat je niet blind statistische analyses loslaat op je data, maar juist gebruikmaakt van de biologische kennis die je al hebt. Hoe verloopt het kankerproces en op welke punten kunnen biomarkers dit proces voorspellen?” Pijnenborg geeft een voorbeeld. “De aanwezigheid van afwijkende cellen in een uitstrijkje van de cervix zou niet snel uit de statistische analyses komen als voorspellende variabele, omdat veel patiënten met endometriumcarcinoom een normaal uitstrijkje hebben. Maar als er wél afwijkende cellen in zitten, dan heeft een patiënt vaak veel meer tumormassa en vaak een ander type kanker, waarvan de cellen makkelijk loslaten. Die kennis kun je best gebruiken!” Dit voorbeeld laat zien hoe soft markers toch kunnen bijdragen aan de kracht van het model. “Het lijkt op het herkennen van patronen in data, zoals artsen dat vaak onbewust doen met hun ‘klinische blik’.” Tot slot kunnen Bayesiaanse technieken beter omgaan met onzekerheden en incomplete data.

Veel betere selectie
Het predictiemodel geeft een percentage van de kans op lymfklieruitzaaiingen. “Op dit moment voeren we in Nederland lymfklierdissecties uit bij alle patiënten met preoperatief graad 3-endometriumcarcinoom. Deze groep heeft een kans van 25-30% op lymfkliermetastasen. Een grote groep wordt dus overbehandeld. Wij zien met ons model ook patiënten met graad 3-tumoren die minder dan 5% kans hebben op lymfklieruitzaaiingen – deze patiënten zouden geen lymfklierdissectie hoeven ondergaan.” Aan de andere kant kunnen patiënten met graad 1 en 2, oftewel: de laagrisicogroepen, op basis van het predictiemodel juist wél in aanmerking komen voor lymfklierdissectie. “We focussen nu heel erg op die graad 3-tumoren, maar dat is maar 15-20% van de totale groep. We zien in de praktijk dan ook dat de helft van alle lymfkliermetastasen zich voordoet bij patiënten in de laag-risicogroep. Je mist dus de helft als je alleen focust op graad 3. Het predictiemodel kan patiënten met graad 1 en 2 identificeren die tóch een hoog risico op lymfkliermetastasen hebben.” Met de betrouwbaarheid van het predictiemodel zit het wel goed. “We behalen een area under de ROC-curve van 0,82, wat veel beter is dan de 0,62 bij gebruik van graad 3 preoperatief als leidraad zoals nu.”

Nadelen lymfklierdissectie
Waarom zou je lymfklierdissectie eigenlijk willen vermijden? Waarom niet iedereen met baarmoederkanker een lymfklierdissectie, zoals in de Verenigde Staten? “Sowieso is de operatie chirurgisch uitgebreider, niet elke gynaecoloog kan dat. Verder kan volledige lymfklierdissectie leiden tot lymfoedeem, in 20% van de gevallen zelfs levenslang. Dankzij de poortwachtersklierprocedure is een volledige dissectie gelukkig minder vaak nodig en sommigen voeren die procedure daarom standaard bij iedereen uit. Maar uit ons model blijkt dat zeker de helft van de patiënten minder dan 2,5% kans heeft op lymfkliermetastasen. Als je denkt aan de verdeling van middelen en kosten, dan zou het mooi zijn als je de schildwachtprocedure of lymfklierdissectie maar bij de helft van de patiënten zou hoeven uit te voeren. Ook voor de vaak oudere patiënten is het fijn dat ze dan door hun eigen gynaecoloog behandeld kunnen worden met een simpele baarmoederresectie, en niet naar een gespecialiseerd centrum ver van huis hoeven. Het is de kunst om alleen te behandelen wie het echt nodig heeft, ook vanwege de druk op de OK’s in academische ziekenhuizen. Je kunt zo de kosten én de wachttijden verlagen.”

Implementeren
Om het predictiemodel te kunnen implementeren, moet eerst worden bepaald bij welk risicopercentage artsen moeten overgaan tot lymfklierdissectie. “Een aantal focusgroepen met clinici is met steun van KWF Kankerbestrijding druk bezig een grenswaarde vast te stellen”, vertelt Pijnenborg. “Hoewel het model nooit dwingend zal zijn. Het zal vooral een richting geven in de gezamenlijke besluitvorming.” Intussen werken de onderzoekers verder aan verbeteringen aan het model. “Hoe kunnen we het op een gebruikersvriendelijke manier online presenteren, zodat iedereen het kan gebruiken? We willen ook met patiënten praten om te zien hoe zij denken over behandeling en overbehandeling, welk risico ze bereid zijn te accepteren en hoeveel ze over hebben voor een hogere leeftijd. Dat zijn voor patiënten ingewikkelde vragen, waarbij leeftijd ook een rol speelt.” Het plan is om de komende een tot twee jaar een vergelijkend onderzoek te doen tussen twee regio’s, waarbij de ene regio met het model gaat werken en de andere standaardzorg levert. Daarna kan het model verder worden uitgerold, ook buiten Nederland.

Lopende studies
Pijnenborg geeft een overzicht van Europese studies. “Vanuit Bergen, Noorwegen loopt een studie naar het gebruik van hormoonreceptoren. Een van mijn eigen promovendi onderzoekt in de Europese PROMOTE-studie hoe hormoontherapie bij endometriumcarcinoom beter kan worden ingezet. Nu krijgen vooral jonge patiënten die nog kinderen willen krijgen hormoontherapie, als tijdelijke oplossing, en ouderen met recidiefziekte, als laatste redmiddel. Volgens de literatuur zijn de kansen vrij slecht, maar we hebben in onze eerste analyses al gezien dat dit met goede selectie aanzienlijk beter is. Daarmee kan hormonale therapie in een selecte groep een serieus alternatief zijn voor chemotherapie.” Het voordeel van hormoontherapie is dat je er jarenlang gebruik van kunt maken, ook in palliatieve setting. Om de juiste patiënten te selecteren zullen de onderzoekers niet alleen kijken naar de aanwezigheid van hormoonreceptoren, maar ook naar tumor-RNA. “Daaruit kun je afleiden of de hormoonreceptor, indien aanwezig, ook echt actief is”, legt Pijnenborg uit. De PROMOTE-studie is retrospectief, maar voorjaar 2020 volgt een prospectieve validatie. Verder worden de verschillen in kwaliteit van leven voor deze patiëntengroep binnen Europa in kaart gebracht in de PATIENCE-studie. Dit is een kleine selectie van de vele lopende studies binnen het netwerk. “We willen ons vanuit ENITEC dan ook graag op alle aspecten van deze ziekte richten: van diagnostiek en behandeling tot kwaliteit van leven, alles zo persoonlijk mogelijk gericht”, verklaart de gynaecoloog.

 


  • Bronverwijzing
    1. Van der Putten LJ et al., L1CAM expression in endometrial carcinomas: an ENITEC collaboration study. Br J Cancer. 2016;115:716-24.

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen oncologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.