Cardiovasculaire bijwerkingen van doelgerichte behandelingen, deel I*

De bij kanker optredende ongeremde groei en metastasering is het gevolg van genmutaties waardoor een evenwichtige verhouding van celproliferatie en celdood verloren gaat. De uitdrukking ‘doelgerichte therapie’ is in algemeen gebruik gekomen als omschrijving van behandeling met blokkerende antilichamen op celmembraanreceptoren of signaalroute-eiwitten die, indien ongeremd, cellen tot proliferatie dwingen. In die zin kan ook endocriene therapie als doelgerichte behandeling worden gezien.

Omdat deze behandelingen vaak niet kankercelspecifiek zijn, maar ook gelijkwaardige fysiologische systemen beïnvloeden, kan er sprake zijn van ongewenste bijwerkingen. Schadelijke bijwerkingen op cardiovasculair gebied kunnen daarbij het gevolg zijn van directe effecten op de hartspier of (endotheel van) bloedvaten en/of op de bloedstollingcascade. Daarnaast kunnen metabole effecten van doelgerichte behandelingen eveneens tot cardiovasculaire problemen leiden.

Behandeling met farmacologische doseringen van hormonen
Behandeling met hoge doses geslachtshormonen bij vooral mamma- of endometriumcarcinoom dan wel prostaatcarcinoom wordt nog maar weinig toegepast. Bijwerkingen van hormoontherapie zijn het meest volledig beschreven voor behandeling met hoge doses progestativa bij patiënten met mamma- of endometriumcarcinoom. Vochtretentie komt voor bij ongeveer 30% van de patiënten met tot 4% een manifeste decompensatio cordis en hypertensie bij 20 tot 60%.1 Trombo-embolische complicaties worden bij deze therapie tot bij 20% van de patiënten gemeld, met bij circa 4% een longembolie.1 Daarnaast worden een stijging van het lichaamsgewicht en manifest worden van diabetes mellitus (rond 10%) waargenomen.1 Bij therapie met hoge doses oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen met mammacarcinoom of mannen met prostaatcarcinoom, worden eveneens bijwerkingen als vochtretentie en soms decompensatio cordis bij circa 10% van de patiënten gemeld.2-5 Dit geldt ook voor vrouwen die met androgenen werden behandeld (tot 25%).6 Bij mannen die wegens prostaatcarcinoom diethylstilbestrol kregen werden hoge incidenties (tot 30%) van cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief trombo-embolieën, gemeld.3,4 Deze incidentie daalde door gebruik van profylactische antistolling (vooral aspirine) tot 10%. Fysiologische (substitutie)doseringen van oestrogenen en androgenen bij vrouwen en mannen verhogen de kans op trombo-embolieën, en dan vooral indien er al sprake is van een verhoogde stollingsneiging.7,8 Betrouwbare data over stollingscomplicaties bij vrouwen die hoge doseringen oestrogenen of androgenen kregen werden in de (oude) trialbeschrijvingen niet aangetroffen.

De retentie van water en zout door geslachtshormonen berust op een toegenomen reabsorptie daarvan in de nieren en veranderingen in het RAAS (Renine Angiotensine Aldosteron Systeem).9 Verhoogde bloeddruk en hartfalen kunnen hiervan een gevolg zijn. De verhoogde tromboseneiging hangt samen met een verandering in de samenstelling van stollingsfactoren. Op zich betreft het een beperkte afname van onder andere antitrombine en proteïne S, en een beperkte toename van fibrinogeen, protrombine en de factoren VII, VIII en X. Daarnaast kunnen ook een toename van de weefselplasminogeenactivator (tPA) en afname van de remmer daarvan (PAI-1) een rol spelen.10 De op zich geringe veranderingen samen leiden dan tot een verhoogde stollingsneiging. Deze is klinisch van groot belang vooral voor patiënten met al bestaande risicofactoren voor trombo-embolieën zoals patiënten met een factor V Leiden-mutatie; met homocystinurie, met protrombinemutaties en postoperatief.10

Geslachtshormonen kunnen directe effecten op de hartspier en bloedvaten hebben. Beide organen bezitten oestradiolreceptoren (ER) alfa en bèta en androgeenreceptoren. De effecten van fysiologische doseringen van oestrogenen en androgenen (i.e. zoals in orale contraceptiva of hormonale substitutie) op de hartspier zijn mogelijk leeftijd-, dosis- en genderspecifiek.11 Oestrogenen hebben dan overwegend hartspier- en endotheelbeschermende effecten terwijl dit voor androgenen veel minder uitgesproken is.

Corticosteroïden
Glucocorticoïden hebben anti-atherogene eigenschappen op basis van de antiflogistische werking. Maar (vooral langdurige) behandeling met glucocorticoïden kan leiden tot hypertensie, vochtretentie en (verergering van) voor het hart en bloedvaten ongunstige metabole effecten (o.a. diabetes mellitus). Souverain en collega’s beschrijven bij meer dan 50.000 patiënten met cardiovasculaire aandoeningen dat gebruik van glucocorticoïden een verhoogd risico op deze aandoeningen – en dan vooral hartfalen (relatief risico ten opzichte van gematchte controles 2,66 (2,46-2,86) – en in mindere mate ischemische hartincidenten heeft.12 Zij vonden geen verhoging van de kans op cerebrovasculaire incidenten tijdens gebruik van glucocorticoïden. In hoeverre de resultaten van deze studie ook van toepassing zijn op kortdurend gebruik van glucocorticoïden tijdens chemotherapie is niet duidelijk. Wel vonden Aviña-Zubieta et al. dat ‘current use’ van glucocorticoïden bij patiënten met reumatoïde artritis, dosis- en duurafhankelijk de kans op een hartinfarct deed toenemen (RR tot 1,68 (1,14-2,27)).13

Uitval ovariële functie premenopauzaal
Een vroege menopauze, al dan niet natuurlijk of na ovariëctomie, bestraling van de ovaria, als gevolg van chemotherapie of behandeling met LHRH-analogen, verhoogt de kans op coronaire hartziekten en cerebrovasculaire accidenten (CVA).

In een meta-analyse van Muka en anderen14 (n = 118.150) blijkt dat bij vrouwen die voor het 45e jaar postmenopauzaal werden ten opzichte van vrouwen die dat na het 45e jaar werden, het relatieve risico op sterfte door coronaire hartziekten (totaal 7% na mediaan 12 (4-52) jaar) 1,11 (1,03-1,20) is. Een hogere incidentie van CVA’s in de jonge postmenopauzale groep (RR 1,23 (0,98-1,53) leidde niet tot een hogere sterfte aan deze aandoening (RR 0,99). Voor vrouwen met vasomotore klachten versus geen klachten, vonden deze auteurs wel hogere incidentie- en sterftecijfers als gevolg van cardiovasculaire ziekten (RR 1,29 (0,98-1,71) bij in totaal bijna 5% cardiovasculaire aandoeningen.15

Parker et al. onderzochten de effecten van bilaterale ovariëctomie bij hysterectomie voor benigne aandoeningen vs. alleen hysterectomie bij vrouwen die deelnamen aan de Nurses Health Study (NHS).16 Na een observatieduur van 24 jaar waren de incidenties voor coronaire hartziekten voor vrouwen die wel of geen ovariëctomie ondergingen 207 vs. 163/ 100.000/jaar (RR na correctie voor leeftijd en risicofactoren 1,17 (1,02-1,35)). Voor cerebrovasculaire accidenten waren de incidenties 179 respectievelijk 137/100.000/jaar (RR 1,14 (0,98-1,39)). De incidenties voor longembolieën bedroegen 44 vs. 37/100.000/jaar (RR 1,14 (0,85-1,54)). Het leeuwendeel van cardiovasculaire incidenten vond plaats na > 15 jaren observatieduur. In overeenstemming hiermee wordt in studies met nog korte observatieduur – zoals de SOFT en TEXT – geen extra cardiovasculaire toxiciteit door gebruik van LHRH-analogen of ovariële ablatie gemeld; maar bij extrapolatie van gegevens van de NHS-studie16 zouden de bescheiden voordelen van ovariële uitval gecompromitteerd kunnen worden door oversterfte aan cardiovasculaire ziekten in de toekomst.17

Hormonale substitutie is bij patiënten met mammacarcinoom gecontra-indiceerd. De effecten ervan op cardiovasculaire eindpunten en sterfte als gevolg daarvan zijn echter uitermate beperkt zo niet nihil en voor een deel verklaarbaar door hogere incidenties van trombo-embolische complicaties.18,19

Oestrogenen depletie door aromataseremmers
Rydén et al.20 en Khosrow-Khavar et al.21 onderzochten resultaten en bijwerkingen van langdurige adjuvante behandeling met aromataseremmers versus tamoxifen of placebo bij postmenopauzale patiënten met borstkanker. Uit resultaten van deze meta-analyses (totaal 19 studies voor toxiciteit) blijkt dat gebruik van aromataseremmers versus placebo niet leidt tot toename van cardiovasculaire incidenten gedurende een nog korte observatieduur van 3 jaar (RR 1,01 (0,85-1,20)). Dit is in overeenstemming met meer recente data uit de MA17-studie, waarin resultaten van voortdurende behandeling met letrozole vs. placebo werden vergeleken. Na een mediane observatieduur van 6,3 jaar is er evenmin sprake van een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten tijdens en na gebruik van letrozole.22 In vergelijking met tamoxifen worden in de genoemde meta-analyses wel ongunstiger uitkomsten door gebruik van aromataseremmers gerapporteerd (RR’s 1,13 (0,96-1,33 tot RR 1,21 (1,00-1,47) duidend op netto gunstigere cardiovasculaire effecten van tamoxifen, een conclusie die ook door de resultaten van een meta-analyse van Foglietta et al. met overeenkomstige uitkomsten wordt gedeeld.23

Tamoxifen
De belangrijkste potentieel ernstige bijwerkingen van tamoxifen, zijn een verhoogde kans op trombo-embolieën, op endometriumcarcinoom en op initiële hypercalciëmie. De kans op trombo-embolieën tijdens tamoxifen is rond 2x verhoogd, en dan vooral gedurende de eerste jaren van behandeling. In een Deense studie bij vrouwen van 45 tot 69 jaar bedroeg het 5-jaarsrisico op trombo-embolieën zonder en met tamoxifen-behandeling 0,5 respectievelijk 1,2%.24 Ook Rydén et al.20 komen in de hierboven besproken meta-analyse bij een gemiddeld oudere groep patiënten tot een RR op trombo-embolieën door gebruik van tamoxifen van 1,98 (1,59-2,48). Tamoxifen beschermt tegen andere cardiovasculaire incidenten ten opzichte van placebo of aromataseremmer. Tijdens adjuvante behandeling met tamoxifen vs. placebo of geen therapie, bleek de kans op cardiovasculaire incidenten te dalen van 2,7 tot 1,8% (RR 0,67 (0,45-0,98)).21 In een Canadese observatiestudie bleek de kans op myocardinfarct tijdens gebruik van tamoxifen (n = 1.942) na 3 jaren de helft ten opzichte van die kans tijdens gebruik van aromataseremmers (n = 7.409) bij een totale incidentie van 1,3% (n = 9.350).25 De gunstige effecten van tamoxifen lijken samen te hangen met het SERM (Site specific Estradiol Receptor Modulator)-karakter van deze stof en de daardoor geïnduceerde gunstigere lipidenbalans.21 In dit opzicht lijkt fulvestrant als pure ER-antagonist zich te gedragen als aromataseremmer, dus zonder noemenswaardige veranderingen in cardiotoxiciteit of tromboserisico.26

Androgeendeprivatie
Een tekort aan androgenen kan bij mannen leiden tot (verergering van) het metabool syndroom, gekenmerkt door overmatig gewicht, ongunstige lipidenverhouding, diabetes mellitus en verhoogde bloeddruk. Bosco en anderen vonden in een meta-analyse van 4 studies waarbinnen een of andere vorm van androgeendeprivatie (orchidectomie, LHRH-analogen, antiandrogenen of combinaties daarvan) wegens prostaatkanker werd toegepast,27 een risicoverhoging voor het metabool syndroom van 75%, het minst uitgesproken bij alleen antiandrogenen. Bij patiënten die geen androgene depriverende behandeling kregen was de prevalentie van het metabool syndroom 22 vs. 55% met therapie.27 Voor diabetes mellitus alleen (5 studies) bedroeg het RR voor wel of geen androgeendepriverende behandeling 1,36 (1,17-1,58) met een basisprevalentie van hyperglycemie van 17%.27

In de meeste, maar niet alle studies, wordt ook een verhoogde kans op cardiovasculaire incidenten bij gebruik van androgeendeprivatie gevonden. Naast ontwikkeling van een metabool syndroom kunnen ook directe gevolgen van een tekort aan androgenen voor de hartspier en arteriën hier debet aan zijn. Uit analyse van 6 studies bij patiënten met prostaatkanker blijkt dat zonder endocriene therapie rond 10% tijdens wisselende observatieperioden een cardiovasculaire gebeurtenis (coronaire insufficiëntie, myocardinfarct, arteriële obstructie, CVA) doormaakten. De RR’s voor patiënten die wel androgeendeprivatiebehandeling kregen bedroegen hiervoor – afhankelijk van de gebruikte behandeling en gedefinieerde eindpunten (alleen niet fatale gebeurtenissen; fatale plus niet fatale gebeurtenissen) – 1,21 tot 1,57.28 Opvallend vinden Chen et al. dat orchidectomie gedurende het eerste 1,5 jaar na de ingreep vaker leidt tot cardiovasculaire problemen dan behandeling met LHRH-analogen (RR 1,40, (1,04-1,88)), vooral voor patiënten met een al belaste anamnese voor deze aandoeningen.29 Ook de kans op hartfalen bij androgeendeprivatiebehandeling lijkt verhoogd te zijn: bij een basisincidentie van rond 0,5% liepen de RR’s in 3 studies van 0,95 tot 3,19.30

In de overzichtstudies en analyses van O’Farrel et al.31 en Ehdaie et al.32 blijkt ook dat androgeendeprivatie bij prostaatcarcinoom versus gematchte controlepersonen zonder prostaatkanker gepaard gaat met een verhoogde kans op veneuze trombo-embolieën (toename van 1,2 tot maximaal 9 per 1.000 patiëntjaren, RR 1,56 (1,50-1,61) tot 2,50 (1,90-3,31), afhankelijk van gebruikte methode van androgeendepletie). Antiandrogenen als monotherapie beschermen in dit onderzoek tegen trombo-embolieën (RR voor trombose 0,63, voor longembolie 0,71).31

Van de recent beschikbaar gekomen medicijnen abiraterone en enzalutamide blijkt ook abiraterone te kunnen leiden tot een toegenomen incidentie van cardiovasculaire incidenten (RR 1,28 (1,06-1,55)). Voor graad 3-toxiciteit bedroeg de RR zelfs 1,76 (1,12-2,75)).33 Hierbij dient gerealiseerd te worden dat het gebruik van corticosteroïden bij deze behandeling kan bijdragen aan de toxiciteit. Voor het antiandrogeen enzalutamide vonden dezelfde auteurs geen toename van cardiovasculaire incidenten.33

Conclusies en relevantie
Endocriene therapie, zowel additief als depriverend en door middel van antihormonen of in combinatie daarvan, kan gepaard gaan met een geringe tot aanzienlijke (tot 2x) verhoogde incidentie van hart- en vaatziekten en veneuze trombo-embolieën. Daarbij lijkt behandeling met aromataseremmers en antihormonen het minst belastend, met uitzondering van de verhoogde tromboseneiging door tamoxifen. Dit middel biedt zelfs enige cardiovasculaire bescherming. De weergegeven data komen meestal uit observationele studies waarin ook gerandomiseerde therapietrials betrokken zijn. De data tonen aan dat bij de betrokken groepen patiënten – meestal met mamma-, endometrium- of prostaatcarcinoom, zeker bij de uitgezaaide stadia daarvan – al sprake is van een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel. Dit kan nog versterkt zijn door eerdere bestraling van de hartregio en/of behandeling met cardiotoxische cytostatica.

Voor de klinische praktijk is van belang om bij patiënten met de genoemde tumoren bij de indicatie en keuze van endocriene therapie rekening te houden met al bestaande cardiovasculaire risico’s en/of verhoogde tromboseneiging. Daarnaast kunnen additionele maatregelen in de vorm van gerichte screening op hartproblemen, leefregels en eventueel medicamenten worden genomen om cardiovasculaire risico’s zo veel mogelijk te beperken.34 Vooral voor patiënten met lage stadia van prostaatkanker dienen de voordelen van langdurige androgeendeprivatie afgewogen te worden tegen de mogelijke cardiovasculaire bijwerkingen ervan.

*Dit artikel maakt deel uit van een tweeluik. Dit was deel I. Effecten van endocriene therapie. Deel II. Andere doelgerichte behandelingen, volgt volgende maand

Dr. L.V.A.M. Beex


Geef een reactie

  • Bronverwijzing
    1. Honig SF. Treatment of metastatic disease; Hormonal therapy and chemotherapy. In Diseases of the breast, Eds. J.R. Harris, M.E. Lippman, M. Morrow, S. Hellman. Lippincott-Raven, Philadelphia New York 1996, pp. 681-83.
    2. Canellos GP. Treatment of metastasis. In Breast diseases, Eds. JR. Harris, S. Hellman, IC. Henderson D.W. Kinne. Lippincott Company, Philadelphia. 1987:pp.402-03.
    3. Malkowicz SB. The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer. Urology. 2001;58(2 Suppl 1):108-13.
    4. Blackard CE, Doe RP, Mellinger GT, Byar DP. Incidence of cardiovascular disease and death in patients receiving diethylstilbestrol for carcinoma of the prostate. Cancer. 1970;26:249-56.
    5. Kennedy BJ, Nathanson IT. Effects of intensive sex steroid hormone therapy in advanced breast cancer. J Am Med Assoc. 1953;152:1135-41.
    6. Stoll BA. In Hormonal management of breast cancer. Pitman Medical Publishing Company limited,2e impression, London 1970, pp. 36-53.
    7. Lauren Baker L, Meldrum KK, Meijing Wang, et al. The Role of Estrogen in Cardiovascular Disease. Journal of Surgical Research. 2003;115:325-44.
    8. Glueck CJ, Wang P. Testosterone Therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events. Metabolism. 2014;63:989-94.
    9. Dos Santos RL, Da Silva FB, Ribeiro RF, Stefanon I. Sex hormones in the cardiovascular system. Horm Mol Biol Clin Invest. 2014;18:89-103.
    10. Sandset PM. Mechanism of hormonal therapy related thrombosis. Thromb Res. 2013;131, Suppl 1: S4-7.
    11. De Smet MA, Lapauw B, De Backer T. Sex steroids in relation to cardiac structure and function in men. Andrologia. 2017;49. doi: 10.1111/and.12610.
    12. Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, et al. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case–control study. Heart. 2004;90:859-65.
    13. Avina-Zubieta JA, Abrahamowicz M, De Vera MA, et al. Immediate and past cumulative effects of oral glucocorticoids on the risk of acute myocardial infarction in rheumatoid arthritis: a population-based study. Rheumatology (Oxford). 2013;52:68-75.
    14. Muka T, Oliver-Williams C, Kunutsor S. Association of Age at Onset of Menopause and Time Since Onset of Menopause With Cardiovascular Outcomes, Intermediate Vascular Traits, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2016;1:767-76.
    15. Muka T, Oliver-Williams C, Colpani V. Association of Vasomotor and Other Menopausal Symptoms with Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016:17;11:e0157417.
    16. Parker WH, Feskanich D, Broder MS, et al. Long-term mortality associated with oophorectomy compared with ovarian conservation in the Nurses' Health Study. Obstetrics and Gynaecology. 2013;121:709-16.
    17. Nourmoussavi M, Pansegrau G, Popesku J, et al. Ovarian ablation for premenopausal breast cancer: A review of treatment considerations and the impact of premature menopause. Cancer Treatment Reviews. 2017;55:26-35.
    18. Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, Main C. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(3):CD002229. doi: 10.1002/14651858.CD002229.pub4.
    19. Manson JE et al. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: The Womens Unitiative Randomized Trials. JAMA. 2017;318:927-38.
    20. Rydén L, Arnlind MH, Vitols S, et al. Aromatase inhibitors alone or sequentially combined with tamoxifen in postmenopausal early breast cancer compared with tamoxifen or placebo Meta-analyses on efficacy and adverse events based on randomized clinical trials. The Breast. 2016;26:106-14.
    21. Khosrow-Khavar F, Filion KB, Al-Quarashi S, et al. Cardiotoxicity of aromatase inhibitors and tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Ann Oncol. 2017;28:487-96.
    22. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engl J Med. 2016;375:209-19.
    23. Foglietta J, Inno A, de Iuliis F, et al. Cardiotoxicity of Aromatase Inhibitors in Breast Cancer Patients. Clinical Breast Cancer. 2016;17:11-7.
    24. Hernandez RK, Sørensen HT, Pedersen L, et al. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer. 2009;115:4442-9.
    25. Husam Abdel-Qadir, Eitan Amir, Fischer HD et al. The risk of myocardial infarction with aromatase inhibitors relative to tamoxifen in post-menopausal women with early stage breast cancer. European Journal of Cancer. 2016;68:11-21.
    26. Nathan MR, Schmid P. A Review of Fulvestrant in Breast Cancer. Oncol Ther. 2017;5:17-29
    27. Bosco C, Crawley D, Adolfsson J, et al. Quantifying the Evidence for the Risk of Metabolic Syndrome and Its Components following Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: A Meta-Analysis. PLoS ONE. 2015;10: e0117344. oi:10.1371/journal.pone.0117344
    28. Bosco C, Bosnyak Z, Malmberg A. Quantifying Observational Evidence for Risk of Fatal and Nonfatal Cardiovascular Disease Following Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer: A Meta-analysis. European Urology. 2015;68:386-96.
    29. Chen DY, See LC, Liu JR, et al. Risk of cardiovascular ischemic events after surgical castration and gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer: a nationwide cohort study. J Clin Oncol. 2017;35:3697-705.
    30. Edelman S, Butler J, Hershatter BW, Khan MK. The Effects of Androgen Deprivation Therapy on Cardiac Function and Heart Failure: Implications for Management of Prostate Cancer. Clinical Genitourinary Cancer. 2014;12:399-407.
    31. O’Farrell S, Sandström K, Garmo K, et al. Risk of thromboembolic disease in men with prostate cancer undergoing androgen deprivation therapy. BJU Int. 2016;118:391-8.
    32. Ehdaie B, Atoria CL, Gupta A, et al. Androgen deprivation and thromboembolic events in men with prostate cancer. 2012;118:3397-406.
    33. Moreira RB, Debiasi M, Francini E. Differential side effects profile in patients with mCRPC treated with abiraterone or enzalutamide: a meta-analysis of randomized controlled trials. Oncotarget. 2017;8:84572-8.
    34. Maas AH, Ottevanger N, Atsma F, et al. Cardiovascular surveillance in breast cancer treatment: A more individualized approach is needed. Maturitas. 2016;89:58-62.
Tweet about this on TwitterShare on LinkedInShare on FacebookEmail this to someonePrint this page

Er zijn nog X gratis artikelen beschikbaar in Y

U heeft nog 3 gratis artikelen binnen oncologie