Advertentie

“Sluit PML niet te snel uit bij een negatieve JCV-PCR”

JCV-DNA in liquor en specifieke MRI-laesies heten essentieel te zijn om de diagnose van met natalizumab geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (NTZ-PML) bij MS te kunnen stellen. Nieuw onderzoek laat zien dat bij kleinere MRI-laesies de diagnose PML niet altijd meteen bevestigd kan worden op basis van laboratoriumuitslagen.1 Eerste auteur Martijn Wijburg van het Amsterdam UMC, locatie VUmc, licht het onderzoek toe en bespreekt de klinische consequenties.

Gebruik van (onder meer) natalizumab door MS-patiënten verhoogt de kans op PML, veroorzaakt door het John Cunningham-virus (JCV). Een vroege diagnose van PML is van groot belang, omdat die de overleving en functionele uitkomsten verbetert. Naast klinische symptomen worden twee elementen bij de diagnose van NTZ-PML bij MS als essentieel beschouwd. Ten eerste detectie van JCV-DNA in liquor met behulp van polymerase-kettingreactie (PCR); ten tweede de aanwezigheid van specifieke laesies op MRI.2

De onderzoekers hebben gekeken naar een associatie tussen de specifieke kenmerken van MRI-laesies en de aanwezigheid en hoeveelheid van JCV-DNA in liquor, gemeten met kwantitatieve en kwalitatieve PCR. Daartoe hebben ze een retrospectieve, cross-sectionele studie uitgevoerd over de periode begin 2007 en eind 2014. Deelnemers waren patiënten van wie op basis van vooraf gedefinieerde criteria werd aangenomen dat ze NTZ-PML hadden. Bij elke patiënt bedroeg de follow-up minimaal zes maanden. Op MRI-hersenscans werd gekeken naar PML-laesievolume, locatie, disseminatie, en tekenen van inflammatie. Vervolgens werden associaties tussen deze gegevens en JCV-PCR in liquor berekend.

Resultaten
Van 73 gescreende patiënten werden er 56 geïncludeerd (37 van hen waren vrouwen). Bij inclusie hadden negen deelnemers (16%) een negatieve JCV-PCR in liquor. Bij patiënten met een geringer PML-laesievolume bleek significant vaker sprake van een negatieve JCV-PCR: het mediane volume was resp. 6,7 mL en 22,9 mL voor PCR-negativiteit en -positiviteit (p = 0,008).

Ook vonden de onderzoekers een positieve correlatie tussen PML-laesievolume en hoeveelheid JCV-DNA (Spearman ρ = 0,32; p = 0,03). Het PML-laesievolume was hoger bij patiënten met PML-symptomen en bij patiënten met een meer uitgespreide disseminatie van de laesies. Er werd geen associatie gevonden tussen PCR-resultaten enerzijds en disseminatie van PML-laesies, tekenen van inflammatie of PML-symptomen anderzijds.

De auteurs stellen dat deze bevindingen aanzienlijke implicaties voor de klinische praktijk kunnen hebben. Bij patiënten met kleinere PML-laesies is de kans op een negatief testresultaat voor JCV hoger, en deze patiënten zijn bovendien vaker asymptomatisch. Daarom kan bij hen de diagnose vertraging oplopen, met mogelijk ongunstige gevolgen.

 

Commentaar Martijn Wijburg
“MS-patiënten die natalizumab gebruiken en JCV-antilichaampositief zijn, hebben een verhoogd risico op PML en worden daarom onderworpen aan strikte MRI-farmacovigilantie. Soms zien we bij hen nieuwe laesies op MRI, zonder dat we JCV-DNA in de liquor kunnen aantonen. Je kunt de diagnose dan formeel nog niet bevestigen, terwijl je vrij zeker bent dat er sprake is van PML op basis van de MRI-kenmerken en het a-priori hoge PML-risico. Wij wilden in dit onderzoek nagaan bij welke van deze patiënten de kans op een negatieve JCV-PCR het grootst is. We beschikten over een grote retrospectieve dataset van 73 patiënten uit meerdere centra, naar schatting een kleine 10% van alle NTZ-PML-patiënten wereldwijd.

De voornaamste uitkomst van ons onderzoek was dat kleine MRI-laesies een relatief verhoogd risico op JCV-PCR-negativiteit met zich meebrachten. Dat is op het eerste gezicht een weinig verrassende uitkomst, maar er bestond in de literatuur evengoed nogal wat twijfel over. Onderdeel van de gouden standaard bij de diagnose PML is een positieve JCV-PCR. Een negatieve uitkomst kan de diagnose dus vertragen, wellicht vooral in centra die wat minder ervaring hebben met NTZ-PML. Natalizumab continueren terwijl je PML hebt, kan zeer nadelig zijn; omgekeerd kan het onnodig staken van deze behandeling het MS-beloop nadelig beïnvloeden. Een effect van het uitblijven van een formele diagnose is bovendien een onderschatting van de NTZ-PML-incidentie, zoals we recent hebben gedemonstreerd.3

Een andere uitkomst was de positieve correlatie tussen totaal PML-laesievolume en JCV-load bij een positieve PCR. Ook dat klinkt logisch, maar in een eerdere studie kon dit verband niet worden aangetoond, waarschijnlijk door de kleine sample.4 Het onderstreept nog eens de relevantie van de virale load, die ook is geassocieerd met overleving. De virale load kan mogelijk gebruikt worden als biomarker voor de ziekte-ernst en prognose, en daarmee ook bij onderzoek naar behandeling van PML.”

Consequenties
“Evengoed is het niet zo eenvoudig te zeggen welke consequenties de neuroloog moet verbinden aan de uitkomsten van onze studie. Hij moet zich in elk geval bewust zijn van de vele haken en ogen die aan de diagnose PML zitten. Bij JCV-PCR-negativiteit moet je niet te snel denken dat PML is uitgesloten. Je moet leren twijfelen, en bij twijfel wellicht overleggen met een behandelcentrum dat beschikt over ruimere expertise op dit gebied.”


  • Bronverwijzing
    1. Wijburg MT, Kleerekooper I, Lissenberg-Witte BI, et al. Association of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Lesion Volume With JC Virus Polymerase Chain Reaction Results in Cerebrospinal Fluid of Natalizumab-Treated Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2018;75:827-33.
    2. Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology. 2013;80:1430-8.
    3. Wijburg MT, Warnke C, Barkhof F, et al. Performance of PML diagnostic criteria in natalizumab-associated PML: data from the Dutch-Belgian cohort. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Aug 12. pii: jnnp-2018-318261. doi: 10.1136/jnnp-2018-318261. [Epub ahead of print]
    4. García de Viedma D, Díaz Infantes M, Miralles P, et al. JC virus load in progressive multifocal leukoencephalopathy: analysis of the correlation between the viral burden in cerebrospinal fluid, patient survival, and the volume of neurological lesions. Clin Infect Dis. 2002;34:1568-75.

Aandachtsgebied:

Multipele Sclerose

Onderwerp:

JCV natalizumab PMS

Advertentie

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen neurologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.