Oratie Joep Killestein: Op weg naar precisie

Met het uitspreken van zijn rede ‘Op weg naar precisie’ aanvaardde Joep Killestein op vrijdag 18 januari zijn benoeming tot hoogleraar multipele sclerose (MS) bij de afdeling Neurologie van het Amsterdam UMC, locatie VUmc.

De vooruitgang in de behandeling van MS is indrukwekkend. Toch is er alle ruimte voor verbetering, stelt Killestein. Er zijn momenteel meer dan een dozijn middelen op de markt die de ziekteactiviteit van MS afremmen en de komende vijf jaar wordt een verdubbeling daarvan verwacht. De vroegste ontwikkelingsfasen meegerekend, zitten er momenteel bijna 300 potentiële MS-middelen in de pijplijn. Killestein: “Zonder twijfel maakt dat de behandeling van MS complexer. Het zal steeds belangrijker worden om instrumentarium beschikbaar te krijgen om te komen tot het juiste middel op het juiste moment bij de juiste patiënt.”

Harde klap
Er zijn steeds meer aanhangers van snel escaleren naar zwaardere medicatie, waarbij de nadruk ligt op het uitdelen van een harde klap direct in het begin van de ziekte. Het voordeel daarvan is dat de ziekte in een vroeg stadium zo volledig mogelijk wordt stilgelegd en ‘no evidence of disease activity’ (NEDA) wordt bereikt. Het nadeel is dat een deel van de patiënten onnodig wordt blootgesteld aan de risico’s en ongemakken van de behandeling. Killestein: “Aanpassing van een model waarbij de behandeling voor iedereen volgens vergelijkbare schema’s verloopt naar een meer precieze manier van behandelen is onze uitdaging voor de komende jaren.”

Biomarkers
Het vinden van goede biomarkers om zo vroeg mogelijk een specifieke behandeling voor de juiste patiënt te selecteren is daarbij cruciaal, maar nog beperkt succesvol. De groep van Tom Würdinger heeft een grensverleggende techniek ontwikkeld die verschillende vormen van kanker in een vroeg stadium kan opsporen in bloed. Bloedplaatjes van kankerpatiënten laten een veranderd RNA-profiel zien dat het mogelijk maakt om gezonde personen met een hoge mate van zekerheid te onderscheiden van kankerpatiënten. Ook bij MS spelen bloedplaatjes een grotere rol dan lang werd gedacht. Doordat ontstekingscellen van mensen met MS een interactie aangaan met circulerende bloedplaatjes, verandert het RNA van de plaatjes. Deze unieke RNA-patronen maken het mogelijk om onderscheid te maken tussen gezonde individuen en mensen met MS. Killestein: “Of dit met een mate van nauwkeurigheid gebeurt om uiteindelijk in de praktijk te kunnen worden toegepast als instrument voor vroegdiagnostiek, zal moeten blijken uit vervolgstudies.”

Neurofilament light
De afgelopen jaren is onder meer in het lab van Charlotte Teunissen een andere veelbelovende bloedtest ontwikkeld, namelijk voor neurofilament light (NfL). NfL in bloed correleert met de klinische achteruitgang bij MS en heeft voorspellende waarde voor het beloop van de ziekte. Er zijn steeds meer data die laten zien dat de test vroeg na de start van de behandeling duidelijkheid kan geven over de effectiviteit ervan. Lopend onderzoek zal de toegevoegde waarde bovenop de huidige klinische en radiologische markers voor respons op therapie moeten aantonen voor het individu.

Uitgesteld doseren
Killestein: “Een ander voorbeeld van gevorderd precisiewerk betreft het op maat, uitgesteld doseren van dure medicatie zoals natalizumab.” Zo heeft Zoé van Kempen al overtuigend aangetoond dat het overgrote deel van de met natalizumab behandelde patiënten een relatieve overdosering krijgt. In de PDNMS-trial kon het interval tussen natalizumab-infusen (regulier: 1 infuus per 4 weken) bij meer dan 80% van de patiënten worden verlengd op basis van de dalspiegel. In deze studie werd aangetoond dat op maat doseren van natalizumab logistiek goed haalbaar is en niets afdoet aan de effectiviteit. Ook zijn er steeds meer aanwijzingen dat het risico op PML kleiner wordt wanneer natalizumab in een lagere frequentie wordt voorgeschreven. Daarnaast levert een lager aantal infusen vanzelfsprekend ook minder ziekenhuisbezoeken en een kostenreductie op. Als dit behandelregime in heel Nederland wordt overgenomen, komt dat neer op een besparing van ten minste 6 miljoen euro per jaar, stelt Killestein.

PML
Ook het inschatten van het PML-risico bij natalizumab op basis van de hoogte van antistoftiters tegen het JC-virus is een goed voorbeeld van toegepaste precisie, maar gaat lang niet ver genoeg volgens Killestein. “24 van de 25 mensen die behoren tot de hoogste risicocategorie, ontwikkelen nooit PML. Deze mensen kunnen veilig worden behandeld als je dat met zekerheid van tevoren zou weten vast te stellen.” Een potentiële voorspeller van natalizumab-geassocieerde PML blijkt de aanwezigheid van NfL in pre-PML-bloedmonsters. De eerste resultaten zijn veelbelovend, maar het bevestigen van deze strategie zal gezien het laagfrequente voorkomen van PML een uitdaging zijn, verwacht Killestein.

Ziekteprogressie en cognitie
Een van de fundamentele vragen binnen het MS-onderzoek luidt: wat drijft ziekteprogressie? Recent onderzoek van Iris Dekker heeft aangetoond dat mensen die natalizumab gebruiken qua progressie vaak stabiel blijven en dat de verbetering met name in het eerste jaar plaatsvindt. Op lange termijn gaat een deel van de mensen met MS ondanks het uitblijven van relapses en nieuwe laesies op MRI echter toch nog sluipenderwijs achteruit, wat enigszins gemaskeerd wordt door de verbetering in het begin van de behandeling. Killestein: “Wat bepaalt het verschil tussen verbeteren of toch nog langzaam achteruitgaan op lange termijn? Kunnen we dat verschil monitoren met NfL in bloed? En wat kunnen we medicamenteus aan die achteruitgang doen? We hopen binnenkort een start te maken met combinatietherapieën, waar we aan de effectieve tweedelijnsmiddelen als natalizumab en ocrelizumab nog een neuroprotectief middel zullen toevoegen om ook de geleidelijke progressie verder af te remmen.”

Conclusie
Bijna 25 jaar geleden is het eerste middel geregistreerd voor de behandeling van MS. Inmiddels zijn er meer dan een dozijn medicamenten beschikbaar en zijn veelbelovende middelen onderweg. Het is cruciaal om in een vroeg stadium te voorspellen of medicatie werkt en veilig is. Bruikbare biomarkers, die in bloed kunnen worden gemeten, komen steeds nadrukkelijker in beeld. In toenemende mate zullen individuele patiëntprofielen richting geven aan steeds effectievere en veiligere therapeutische mogelijkheden. Killestein: “Niemand weet wat de komende jaren precies wordt bereikt, maar voor ten minste een deel van de mensen met MS gaat het toekomstperspectief aanzienlijk veranderen. Behandelmogelijkheden breiden uit en lopend onderzoek zal in toenemende mate bijdragen aan het juiste middel, op het juiste moment, bij de juiste patiënt en dan ook nog eens op maat toegediend.”



Aandachtsgebied:

Multipele Sclerose

Onderwerp:

biomarkers natalizumab PML

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen neurologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.