Advertentie

CSF-biomarkers in de diagnostiek van de ziekte van Alzheimer

Detectie van specifieke eiwitten (biomarkers) in het hersenvocht (CSF), heeft het mogelijk gemaakt dat de ziekte van Alzheimer in een eerder stadium wordt gediagnosticeerd. Dr. N.S.M. (Niki) Schoonenboom, als neuroloog verbonden aan het Haarlemse Spaarne Gasthuis, constateert dat het informeren van patiënten over de inzet en implicaties van hersenvochtonderzoek echter beslist nog geen routine is. E.H. (Lies) Thijssen, promotieonderzoeker aan het Neurochemisch Laboratorium VUmc, doet verslag van de onlangs in Amsterdam gehouden tweede bijeenkomst van de CSF-Society.

Toen Niki Schoonenboom in 2000 begon aan haar promotieonderzoek naar CSF-biomarkers voor de ziekte van Alzheimer (AD) was dit binnen haar vakgebied nog een bescheiden thema. “Op dit moment is de meest gebruikte biomarker van de diagnose AD nog steeds een MRT- of CT-scan van de hersenen, waarbij gekeken wordt naar mogelijke andere oorzaken voor dementie of ter ondersteuning middels de mate van atrofie van de mediale temporale kwab. In een vroeg stadium en bij jonge mensen is dit echter (nog) niet altijd afwijkend. Sinds enige tijd kunnen met de PET-scan amyloïdafzettingen worden gevisualiseerd. Dat is specifieker dan MRI, maar kostbaar en omslachtig – per patiënt moet een speciale amyloïdspecifieke radioactieve tracer worden besteld. Bovendien zijn amyloïdbevattende eiwitneerslagen een kenmerk van veroudering, dus mogelijk is deze parameter boven een bepaalde leeftijd niet sensitief genoeg.”

 

Een kwestie van interpretatie
Toch blijft in de dagelijkse praktijk de cutoff amyloïdconcentratie in CSF lastig te interpreteren. “Soms zie ik een geringe verlaging ten opzichte van de cutoff-waarde en vraag me dan af of sprake is van een bonafide afwijking,” bekent Schoonenboom. “Mogelijk zou vanwege normale veroudering die grens bij hogere leeftijd iets aangepast moeten worden. Bovendien heeft zo’n bepaling altijd een foutenmarge. Zo heeft een patiënt met verwijde hersenkamers (hoge druk-hydrocefalus) een groter hersenvochtvolume, en uit de praktijk en ook onderzoek blijkt dat de liquor bèta-amyloïd(1-42)-concentratie relatief vaak verlaagd is, met normale P-tau-waarden. Uit studies bleek dat een correctie door inschatting van het hersenvochtvolume geen bruikbare strategie is. Ook kunnen verschillende laboratoria uiteenlopende meetmethoden gebruiken of met dezelfde methode verschillende meetuitkomsten genereren. Minimalisering van foutenmarges vereist standaardisatie.” Vanuit het Amsterdam UMC locatie VUmc (Alzheimercentrum en afdeling Klinische Chemie) zijn diverse onderzoeken gaande om de methoden te standaardiseren.

Milde cognitieve stoornissen
Mensen met milde cognitieve stoornis (MCI) hebben klinisch nog geen dementie, maar al wel objectiveerbare geheugenstoornissen of andere cognitieve problematiek. Zeker de helft van deze populatie heeft onderliggende AD; klinisch is dit enigszins in te schatten op basis van prominente geheugenstoornissen, maar soms kunnen symptomen subtiel zijn (bijvoorbeeld bij hoogopgeleide personen) of niet geheel typisch. Schoonenboom: “Het is dan aan de arts om de persoon in kwestie te vragen of deze al zou willen weten of het gaat om AD. CSF-biomarkers of eventueel een amyloïde PET-scan kunnen dan ondersteuning bieden. De arts moet goed uitleggen dat zekerheid over AD nog niets zegt over wanneer en hoe snel de patiënt achteruit zal gaan. Uit onderzoek is gebleken dat patiënten vaak zelf meer willen weten, terwijl artsen het toch wel moeilijk vinden om uit te leggen wat liquoronderzoek of een PET-scan kan toevoegen, temeer omdat onduidelijk is hoe de ziekte zich verder zal ontwikkelen en er voor dit vroege stadium nog geen therapie bestaat. Toch leert de ervaring dat duidelijkheid over onderliggende diagnose vaak rust en helderheid geeft; patiënten kunnen zich voorbereiden op hun toekomst. Belangrijker nog dan de vraag of je de test kunt gebruiken, vind ik dat je goed moet verduidelijken wat het zou kunnen gaan betekenen.”

Hulp van de smartphone
Het driejarige ZonMw-project Alzheimer’s biomarkers in daily practice (ABIDE), geleid door prof. dr. Wiesje van der Flier (VUmc), richt zich op de translatie van de wetenschappelijke betekenis van AD-biomarkers naar toepassing in de dagelijkse geheugenpoli-praktijk.1 Patiënten met milde klachten zijn gemiddeld drie jaar gevolgd. Schoonenboom: “Voor dokters is het vaak onduidelijk wanneer ze welke test moeten gebruiken. Bovendien betrekken zij patiënten en hun naasten nog te weinig bij keuzes rondom diagnostiek en weten ze niet goed hoe ze een testuitslag moeten vertellen. ABIDE wil patiënten en mantelzorgers betrekken bij diagnostische dilemma’s, wil beslisregels voor artsen maken om de testkeuze te vergemakkelijken en de communicatie tussen arts en patiënt over de testuitslagen verbeteren. Op basis van de data zijn met geavanceerde statistiek risicomodellen ontwikkeld en binnenkort verschijnt er een smartphone-app, ADappt, waarmee de arts voor individuele patiënten het AD-risico kan bepalen. Hierbij worden diverse diagnostische onderzoeken zoals MRI en CSF-biomarkers meegenomen. Tevens bestuderen de onderzoekers bij welke patiënten een kostbare amyloïde PET-scan zinvol is.”

Uit het ABIDE-onderzoek is inmiddels gebleken dat patiënten in de spreekkamer doorgaans weinig worden geïnformeerd over de diagnostische tests en dat dit sterk wisselt per centrum en arts. “De beslissing tot testen wordt regelmatig reeds vóór de ontmoeting met de patiënt genomen. Clinici zouden meer aandacht kunnen besteden aan het vergroten van de patiëntenbetrokkenheid. Juist bij deze cognitief zwakkere groep zou er meer medezeggenschap zou moeten zijn.”2

Stapsgewijs implicaties aankaarten
“In het Spaarne Ziekenhuis bieden we, zodra iemand met MCI het echt wil weten en we inschatten dat deze persoon het aankan, aan om via een lumbaalpunctie biomarkers te bepalen. Vaak voelt men zich na de testuitslag opgelucht, gaat men zaken regelen met betrekking tot financiën of met de huisarts praten over een euthanasieverklaring, thema’s die al bij de testaanvraag aan de orde kunnen komen. Het is echt geneeskunde op maat. We hebben geconcludeerd dat je de implicaties stapsgewijs moet aankaarten en dat er onder andere bij de eerste lijn nog wel wat informatie nodig is. Patiënten moeten helder krijgen wat het doel is van de komst naar de geheugenpoli, wat diverse onderzoeken kunnen zijn en dat het belangrijk is verschillende typen van dementie van elkaar te kunnen onderscheiden: AD, vasculaire dementie, de combinatie daarvan, dementie met Lewy bodies, FTD, maar ook overmatig alcoholgebruik of depressie – differentiëren tussen AD en alcoholgebruik of depressie kan behoorlijk lastig zijn en juist daar kunnen biomarkers bruikbaar zijn. Ook kunnen mensen zich zorgen maken omdat het in de familie zit. Bij mensen jonger dan 65 jaar en als de ziekte is gediagnosticeerd bij ten minste één relatief jong eerstegraadsfamilielid is genetisch onderzoek zinvol en verwijzen we door naar een klinisch geneticus. Bij AD en FTD zijn diverse genen bekend; bij AD is circa 5% genetisch bepaald, bij FTD tot 40%.”

CSF Society
Binnen Europa bestaat sinds enige jaren de Society for CSF Analysis and Clinical Neurochemistry (www.neurochem.info). De eerste bijeenkomt was in 2016 in het Zweedse Göteborg, de tweede afgelopen juni in Amsterdam, mede georganiseerd door prof. dr. ir. Charlotte Teunissen, hoofd van het Neurochemisch Laboratorium van het VUmc, en prof. dr. Philip Scheltens, directeur van het VUmc Alzheimercentrum. Lies Thijssen doet bij Teunissen promotieonderzoek naar bloedbiomarkers voor AD en verblijft in dat kader anderhalf jaar in de University of California, San Francisco (UCSF). Wat was haar impressie van de CSF Society meeting?

“De CSF Society verenigt een aantal toonaangevende dementieonderzoeksgroepen uit onder andere Zweden, Duitsland, Zwitserland en Nederland. Een belangrijk thema was de noodzaak tot consensus over het CSF-sampleprotocol: het ontdekken en valideren van nieuwe biomarkers en de implementatie van bestaande CSF-biomarkers. Na de consensuspublicatie over het CSF-sampleprotocol van Teunissen uit 20093 is er nu een whitepaper verschenen.4 De CSF-samples, die worden bewaard in een door Teunissen gecoördineerde biobank, bevatten een schat aan informatie en zijn essentieel om nieuwe biomarkers te kunnen testen en valideren. Het probleem is alleen dat mensen huiverig zijn voor lumbaalpuncties, ondanks dat er slechts bij een klein aantal negatieve effecten zijn. Om patiënten beter te informeren is door het Teunissen-team een Lumbar Puncture Video ontwikkeld, waarin met getekende afbeeldingen alle ins en outs worden behandeld. De video is onlangs gepresenteerd tijdens de Alzheimer’s Association International Conference 2018 in Chicago.”

Nieuwe ontwikkelingen
Amyloïd-PET-scan wordt gezien als een minder invasief alternatief. “Binnen het Amerikaanse Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) is PET-scan aangeboden in de reguliere gezondheidszorg. De eerste resultaten van deze IDEAS-studie (www.IDEAS-study.org) laten zien dat artsen vaak hun diagnose bijstellen als ze zien dat sprake is van amyloïdpositiviteit.5 Maar een dergelijke scan kost enige duizenden euro’s en vergt veel expertise. Vandaar dat er nu binnen het alzheimerveld grote interesse bestaat voor bloedbiomarkers als eerste screening. Zelf hebben we in het VUmc een bloedtest ontwikkeld en met succes toegepast bij 40 personen, waarvan 20 amyloïdpositieve alzheimerpatiënten. Samen met het UCSF gaan we het studiecohort uitbreiden naar 800 personen en de resultaten vergelijken met amyloïd-PET-scans.”

Al blijft CSF en imaging voorlopig de gouden standaard, er zijn volgens Thijssen wel veelbelovende ontwikkelingen. “Een spreker uit Washington DC presenteerde de mogelijkheden van het uit bloed opzuiveren van exosomen, door cellen uitgescheiden blaasjes van 30-100 nanometer. Neuronen gebruiken dergelijke vesikels voor synaptische overdracht van eiwitten en die zijn te herkennen aan hersenspecifieke oppervlaktemarkers. De gevoeligheid om bloed te analyseren is de afgelopen jaren enorm verbeterd met inmiddels populaire technieken als Immunoprecipitation-Mass Spectrometry (IP-MS) en een door Quanterix ontwikkelde geavanceerde Simoa-technologie, tot zo’n duizend keer gevoeliger dan de klassieke ELISA.”

Verder waren er interessante presentaties over biomarkers waarmee neurodegeneratie kan worden vastgesteld, zoals glycoproteïne YKL-40 en neurofilament light. “Vooral de laatste is goed te meten in bloed en kan van belang zijn voor klinische implementatie.”

Bèta-amyloïd- en tau-eiwitten
Eén van de opvallendste moleculaire kenmerken van AD is de opeenhoping van amyloïde plaques tussen de hersenneuronen. Het voor de groei en reparatie van neuronen belangrijke amyloïd precursor protein (APP) wordt door secretases geknipt tot bèta-amyloïd. Met name de lange peptiden van 36 tot 43 aminozuren kunnen samenklonteren tot fibrillen die steeds grotere structuren vormen (plaques). Door die samenklontering vermindert de concentratie van bèta-amyloïd-peptiden in de CSF. Bij verdenking op AD wordt het dominante fragment bèta-amyloïd(1-42) in hersenvocht bepaald, waarbij een verlaagd bèta-amyloïd(1-42) volgens een bepaalde cutoff-waarde past bij AD.

Een andere AD-biomarker is het tau-eiwit, normaliter verantwoordelijk voor het stabiliseren van cellulaire microtubuli. Sterk gefosforyleerd wordt het onoplosbaar en vormt het hersencelbeschadigende vezelkluwens (tangles). Tau komt na de dood van neuronen vrij in de CSF. Om een indruk te krijgen of de gefosforyleerde (P-tau) vorm is toegenomen meet men zowel de totale Tau (T-tau) als P-tau. CSF-tau neemt toe met de leeftijd (tot 500 pg/ml), maar is significant hoger bij Alzheimer (cutoff 600 pg/ml) en blijkt zeer hoog bij de ziekte van Creutzfeldt-Jacob (> 3000 pg/ml). Soms zijn frontotemporale dementie (FTD) en AD klinisch buitengewoon lastig te onderscheiden, maar met liquormarkers zou men kunnen bevestigen of het gaat om AD. Voor FTD zijn er vooralsnog nog geen specifieke liquormarkers gevonden.


  • Bronverwijzing
    1. Wilde A de, Maurik IS van, Kunneman M, et al. Alzheimer’s biomarkers in daily practice (ABIDE) project: rationale and design. Alzheimers Dement (Amst). 2017;6:143-51.
    2. Kunneman M, Pel-Littel R, Bouwman FH, et al. Patients’ and caregivers’ views on conversations and shared decision making in diagnostic testing for Alzheimer’s disease: The ABIDE project. Alzheimers Dement (NY). 2017;3:314-22.
    3. Teunissen C. A consensus protocol for standardisation of cerebrospinal fluid collection and biobanking. Neurology. 2009;73:1914-22.
    4. Teunissen CE, Otto M, Engelborghs, et al. White paper by the Society for CSF Analysis and Clinical Neurochemistry: overcoming barriers in biomarker development and clinical translation. Azheimer Res Ther. 2018;10:30-7.
    5. Su Y, Blazey TM, Owen CJ, et al. Quantitative amyloid imaging in autosomal dominant Alzheimer’s disease: results from the DIAN Study Group PLoS One. 2016;11:e0152082.

Aandachtsgebied:

Alzheimer

Onderwerp:

biomarkers CSF

Advertentie

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen neurologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.