“CGRP-remmers zijn nog geen game-changer”

Het afgelopen jaar jubelden de publieksmedia dat de nieuwe monoklonale antilichamen tegen CGRP een wondermiddel zijn tegen migraine. Neuroloog dr. Hille Koppen vindt dat veel te kort door de bocht. “Het is een stap in de goede richting, maar CGRP-remmers zijn niet het panacee.”

‘Dit middel is een doorbraak’, kopte de NOS in mei 2018, en RTL Nieuws bracht de komst van remmers van het eiwit calcitonin-gene related peptide (CGRP) als: ‘Middel tegen migraine slaat aan, mogelijk volgend jaar beschikbaar.’ Ook andere media, van Libelle tot Gezondheidsnet, reageerden enthousiast: eindelijk is er een ‘veelbelovend’ preventief middel tegen ‘de hel die migraine is’. “Deze berichten behoeven de nodige nuancering”, reageert neuroloog Hille Koppen van het HagaZiekenhuis. “In diverse, gepubliceerde, grote dubbelblinde gerandomiseerde fase II- en III-studies blijken de CGRP-antilichamen dan wel significant effectiever dan placebo, maar de resultaten zijn niet verpletterend.”

Preventieve remmers
De aandacht voor de neuropeptide CGRP is niet nieuw. Al rond 1990 toonden onderzoekers aan dat het signaaleiwit CGRP stijgt in het serum rond een migraineaanval en de behandeling met triptanen de CGRP-spiegels juist doet dalen. “CGRP wordt afgegeven door zowel perifere als centrale neuronen en komt in het hele zenuwstelsel voor. Zo komt CGRP vrij in de uiteinden van de nervus trigeminus in de dura en in het trigeminale ganglion”, legt Koppen uit. “Ook beïnvloedt CGRP centrale pijnprocessen in de nucleus caudalis. Verder speelt CGRP behalve bij nociceptie ook een rol in inflammatie. Bovendien werkt de CGRP-receptor als een zeer krachtige vasodilatator. Tot slot is bekend dat CGRP bij migrainepatiënten een op migraine lijkende aanval kan uitlokken. Het lag dus voor de hand om medicatie te ontwikkelen om CGRP of de CGRP-receptor te blokkeren als behandeling van migraine.”

Aanvankelijk richtten farmaceuten hun pijlen op niet-peptide CGRP-antagonisten als behandeling bij migraineaanvallen. “Hoewel er verschillende middelen zijn ontwikkeld, zowel intraveneus en als tablet, zijn die niet op de markt gekomen”, vertelt Koppen. “Daar zijn verschillende redenen voor: zo gaf de tablet telcagepant bij dagelijks gebruik hepatotoxiciteit.” Ondertussen werkten fabrikanten ook aan preventieve CGRP-remmers. “Daarvan zijn er nu vier in aantocht: drie monoklonale antilichamen tegen CGRP, te weten eptinezumab van Alder, fremanezumab van Teva en galcanezumab van Lilly, en één tegen de CGRP-receptor: het subcutaan toe te dienen middel erenumab van Amgen/ Novartis.”

Effectiever dan placebo
In diverse gepubliceerde, grote dubbelblinde gerandomiseerde fase II- en III-studies blijken alle vier antilichamen effectiever dan placebo, zowel bij de episodische als de chronische (15 dagen per maand of meer, red.) vorm van migraine. Koppen belicht eerst de resultaten uit drie fase III-studies van erenumab. “De methodologische verschillen tussen deze studies zijn beperkt. Het gaat dan bijvoorbeeld om gekozen primaire en secundaire eindpunten, of over exclusiecriteria, bijvoorbeeld geen reactie op eerdere preventieve medicatie.” In de studies ARISE, STRIVE en LIBERTY is onderzoek gedaan naar patiënten met ten minste vier aanvallen per maand. “Zo zijn in de gerandomiseerde STRIVE-studie 955 episodische migrainepatiënten 24 weken lang onderzocht. Het primaire eindpunt was de verandering in het aantal migrainedagen per maand vanaf baseline tot maand 4-6 van de behandeling.”

De groepen met erenumab hadden een significante zichtbare vermindering van het aantal migrainedagen per maand ten opzichte van de placebogroepen. Koppen: “De primaire uitkomstmaat ten opzichte van placebo was voor 70 mg -3,2 versus -1,8 dagen, een verschil van-1,4 dagen, en voor 140 mg -3,7 versus -1,8 dagen, een verschil van -1,9 dagen. De ARISE-studie onder 577 episodische migrainepatiënten liet vergelijkbare uitkomsten zien, evenals een onderzoek van Tepper et al., dat zich specifiek richtte op chronische migrainepatiënten.”

Moeilijk behandelbaar
De LIBERTY-studie richtte zich juist op episodische migrainepatiënten die eerder niet hadden gereageerd op twee tot vier voorafgaande preventieve therapieën. Koppen: “Deze moeilijk behandelbare patiënten zijn natuurlijk een belangrijke groep. In dit onderzoek is alleen de hogere dosering erenumab 140 mg gebruikt. De 246 patiënten werden gerandomiseerd tussen erenumab en placebo. Hier behaalde 30% van de erenumab-arm een vermindering in het aantal migrainedagen per maand van 50% of meer, tegenover 14% in de placeboarm.” Ook de studies naar andere CGRP-remmers laten vergelijkbare resultaten zien. Koppen: “Het feit dat met verschillende antilichamen in alle studies vergelijkbare effecten van zelfde grootte zijn te zien, maakt deze bevinding natuurlijk wel extra geloofwaardig.”

Wat opvalt bij het vergelijken van de erenumab- en galcanezumab-studies, is het percentage van de zogenaamde 50%-responders. “Dat is bij galcanezumab iets hoger in zowel de actieve als de placeboarm. Alle studies met galcanezumab hadden ook 75 en 100% respons als secundair eindpunt. Bij de EVOLVE-studies waren rond de 15% van de patiënten 100%-responders vergeleken met 6% in de placeboarm. In de REGAIN-studie onder chronische migrainepatiënten werd het eindpunt van 100% respons, dus eradicatie, slechts bij 0,5% gehaald in alle behandelingsarmen. Maar van minimaal 15 naar 0 dagen is ook een groter wonder dan van 8 naar 0 dagen.”

Afdingen
Met die getallen in het achterhoofd rijst de vraag waarom Koppen niet laaiend enthousiast is over de nieuwe middelen. “Begrijp me goed: ik vind de ontwikkeling van deze middelen een hoopvolle stap, maar er valt op deze resultaten nog wel het een ander af te dingen. Behalve dat de gemiddelde winst tegenover placebo niet zo heel indrukwekkend is, zijn er ook nog geen head to head-studies gedaan, bijvoorbeeld een vergelijking tussen erenumab en een huidig middel voor de profylaxe van migraine.” Bovendien zijn de huidige studies van betrekkelijk korte duur: drie tot zes maanden. Koppen: “Er zijn geen klinische studies naar langetermijneffecten of real life studies met grote cohorten. Dat betekent dat over de bijwerkingen op lange termijn nog heel weinig bekend is, terwijl patiënten de medicatie in de praktijk vaak jaren achtereen gaan gebruiken. Recent vonden onderzoekers bovendien dat CGRP bijvoorbeeld een belangrijke rol speelt bij het vormen van nieuwe bloedvaten voor wondgenezing. Verder weten we dat het effect van de huidige migraineprofylaxe na een periode van maanden vaak wat wegzakt. Hoe dit bij de antilichamen zal zijn, moet nog blijken.”

Een andere zorg vormen patiënten met hart- en vaatziekten. “Er zijn aanwijzingen dat CGRP betrokken is bij een soort vasculair noodsysteem: zo zet het bij een hartaanval de bloedvaten open om iemand van zuurstof te voorzien. En wat kan er gebeuren met patiënten die bij het starten van behandeling geen cardiale klachten hebben, maar toch een myocardinfarct krijgen? Hebben zij een slechtere uitkomst van hun myocardinfarct dan patiënten die geen CGRP-remmers gebruiken? Bij deze patiëntengroepen moet dus eerst nog verder onderzoek gedaan worden.”

Rekensom
Ook het kostenaspect speelt een belangrijke rol. Koppen: “De prijs van CGRP-remmers ligt vele malen hoger dan de huidige middelen, terwijl ze niet effectiever zijn dan wat we nu al hebben. Wel laten de nieuwe middelen vooralsnog weinig bijwerkingen zien. Een ander pluspunt is dat ze ook effectief kunnen zijn bij patiënten bij wie eerdere preventieve therapieën niet zijn aangeslagen. De belangrijkste vraag bij een dergelijk kostbaar middel is hoe we een individuele patiënt met een super-respons kunnen voorspellen. Er zijn bijvoorbeeld studies die kijken of de hoofdpijnreactie op een proefinjectie met het neuropeptide CGRP zelf, een maat zou kunnen zijn voor de kans op succes van de blokkers. Ik denk dat de CGRP-remmers voorlopig vooral een erg dure, laatste optie kunnen zijn voor patiënten met ten minste vier migrainedagen per maand, bij wie de huidige profylactische behandelmogelijkheden niet aanslaan of die erg veel of ernstige bijwerkingen ervaren.”

Verwachtingsmanagement
Tot slot rest dan de vraag hoe dat is uit te leggen in de spreekkamer. Daar verwacht Hille Koppen niet veel problemen mee. “Patiënten die vragen om CGRP-remmers kan ik op basis van de data laten zien dat het geen panacee is. Het gaat ook om verwachtingsmanagement, waarin je uitlegt dat de aanvallen niet zomaar stoppen door een antilichaam. Bovendien verwacht ik dat met de intrede van de eerste biologicals er nog wel meer gaat gebeuren voor migrainepatiënten. CGRP is een erg algemeen communicatie-eiwit en waarschijnlijk is de remming ervan niet de bepalende game-changer voor migraine. Maar met de huidige ontwikkelingen is de kans groter dat fabrikanten op zoek gaan naar het specifieke aangrijpingspunt. Dan wordt het wellicht mogelijk om niet de boodschapper, maar de oorzaak lam te leggen.”



Aandachtsgebied:

Hoofdpijn

Onderwerp:

CGRP migraine

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen neurologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.