Via nieuwe paradigma’s naar personalized medicine voor ernstig astma

Astma is een veel voorkomende aandoening met vaak onderliggende comorbiditeit, die wereldwijd meer dan 350 miljoen mensen treft en daarmee een aanzienlijke gezondheids- en sociaal-economische belasting oplegt.1 Ook sterven er momenteel nog te veel mensen als gevolg van astma: in 2015 werden maar liefst 400.000 aan astma overleden personen gemeld.

Ondanks algemeen toegenomen bewustzijn, patiënteneducatie, implementatie van evidencebased richtlijnen en recente ontwikkelingen in farmacologische behandelingsopties, blijkt uit diverse studies dat de overgrote meerderheid van astmapatiënten onvoldoende onder controle is. Volgens sommige onderzoeken bedraagt het aantal ongecontroleerde patiënten zelfs 80%.2 Afgezien van externe (controleerbare) factoren zoals therapieontrouw, inadequate inhalatietechniek, levensstijl en omgevingsinvloeden, blijken sommige astmasubtypen en met name ernstig astma, moeilijk controleerbaar vanwege de heterogene aard en (relatieve) ongevoeligheid voor standaard farmacologische behandeling.3,4
Patiënten met ernstig astma omvatten ongeveer 5-10% van de gehele astmapopulatie, maar hebben de grootste impact op de totale zorgkosten van astma.3 Om de ontwikkeling van gerichte en personalized behandelingsopties te bevorderen, ontstond een dringende behoefte aan het identificeren van precipiterende factoren (triggers) en ontstekingspathways van de verschillende subtypen van ernstig astma.

Fenotypen en endotypen
Op basis van groeiende inzichten in de onderliggende mechanismen is onze blik op astma geëvolueerd van een ‘generalistisch’ syndroom naar verschillende subtypen (klinische en inflammatoire fenotypen en moleculaire endotypen).5-7 De klinische expressie van de verschillende subtypen is het gevolg van het gecombineerde effect van iemands genoom en exposoom en de interacties hiervan.8 Derhalve dient individuele evaluatie ten grondslag te liggen aan personalized astmabehandeling en wel op verschillende niveaus: klinische (beginleeftijd, comorbiditeit, systemische presentaties), anatomische (bijv. bronchiëctasieën, small airways disease), fysiologische (vernauwing van de luchtwegen, reversibiliteit, hyperreactiviteit, airtrapping), en immuno-inflammatoire (cellen, cytokinen, mediatoren, moleculaire) evaluaties.
Patiënten met adult-onset astma hebben meestal een ernstiger aandoening en zijn minder gevoelig voor standaardbehandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS) in tegenstelling tot patiënten met early-onset astma.9 Klinische voorspellers van persistentie bij adult-onset astma zijn: oudere leeftijd, comorbiditeit (in het bijzonder nasale polypose en NERD (NSAID-exacerbated respiratory disease)), ernstiger luchtweghyperreactiviteit, slechtere astmacontrole en een behoefte aan meer en/of hogere doseringen controllermedicatie.10
In de afgelopen decennia hebben niet-invasieve luchtwegbemonsteringstechnieken in combinatie met ’hightech’ omics-technologieën geholpen om de heterogeniteit van ernstig astma te ontrafelen. Bovendien hebben ’unbiased’ clusteranalyses van door systeembiologie verkregen data het mogelijk gemaakt om verschillende klinische fenotypen te koppelen aan onderliggende moleculaire (ontstekings-)routes en daarbij ook klinisch toepasbare biomarkers te identificeren.11,12

Type 2-astma
Aan het einde van de vorige eeuw gaven inzichten in de effecten van onze westerse levensstijl op ons immuunsysteem, aangevuld met dierproeven, aanleiding tot het paradigma van astma als voornamelijk een T-helper 2 (Th2)-gedreven aandoening met eosinofielen als hoofdrolspelers. Verschillende vroege onderzoeken met nieuwe niet-/semi-invasieve luchtwegbemonsteringstechnieken (zoals sputumanalyse) wezen op de klinische waarde van het differentiëren tussen een eosinofiel versus niet-eosinofiel profiel bij (meer) ernstig astma, waarbij de eerste vaker geassocieerd bleek met meer ernstige exacerbaties en versnelde achteruitgang van de longfunctie.13-15 Omdat eosinofiele ontsteking meestal goed reageert op corticosteroïden, toonde een studie dat bij deze patiënten behandeling met ICS op basis van sputumeosinofielen in een betere astmacontrole resulteert vergeleken met het standaardbehandelingsregime.16
Later verschaften genexpressieanalyses bij patiënten met mild tot matig astma inzicht in de onderliggende moleculaire mechanismen en onthulden twee verschillende profielen: een Th2-high- en een Th2-low-profiel op basis van de expressie van IL13-induceerbare genen. In tegenstelling tot Th2-low-patiënten reageerden degenen met een Th2-high-profiel goed op ICS.17 Nieuwe inzichten in de sleutelrol van het aangeboren immuunsysteem in de pathofysiologie van astma,18 toont dat geactiveerde ILC2’s evenals hun ‘adaptieve tegenhangers’, de Th2-cellen, bijdragen aan de immuunrespons door afgifte van T(h)2 (nu type 2 of T2) cytokines IL4, IL5 en IL13.18,19 Bovendien kunnen beide celtypen worden geactiveerd door cysteïnylleukotriënen (CysLT’s) en prostaglandine D2 door interactie met de respectieve receptoren (CysLT1R en DP2/ CRTH2) op hun celoppervlak.20,21 Type 2-cytokines zijn sleutelelementen in de immunopathologie van eosinofiel astma dat aanwezig is bij ongeveer 50% van de astmapopulatie.22,23
Recent bewijs uit in-vitrostudies suggereert dat de ongevoeligheid voor corticosteroïden in ILC2’s kan worden geïnduceerd door blootstelling aan TSLP (één van de epitheliale alarmins).24 In overeenstemming met deze bevinding zijn toegenomen aantallen ILC2’s gevonden bij patiënten met ernstiger en vaak corticosteroïd-ongevoelig astma.25,26 Daarnaast kwam ook een aanwijzing dat IL13 de bèta-2-receptoren in humane luchtwegen ongevoelig maakt.27 Deze inzichten zijn verklarend waarom type 2-astma goed reageert op een behandeling met orale corticosteroïden (cave bijwerkingen!) of gerichte therapieën met monoklonale antilichamen.28-30

Niet-Type 2-astma
Niet-T2 of T2-low-astma, aanwezig bij ongeveer 50% van de patiënten, is meestal minder ernstig en bestaat uit verschillende fenotypen en endotypen, hoewel minder goed gedefinieerd dan type 2-astma. Triggers omvatten infecties, beroepsirritaties en oxidatieve stress. Onderliggende inflammatoire mechanismen omvatten neutrofiele inflammatie, Th17-pathway, neurogene ontsteking, barrière-defecten, afwijkingen van de gladde spiercellen, enzovoort.23 Daarom vertonen deze astmasubsets meestal een bescheiden of geen respons op corticosteroïden of T2-gerichte therapieën, terwijl biomarkers en gerichte behandeling momenteel (nog) niet beschikbaar zijn.
Neutrofilie van de luchtwegen, vaak als gevolg van een onderliggende luchtweginfectie, kan worden behandeld met macroliden, terwijl overheersende luchtweghyperreactiviteit of luchtwegvernauwing zonder een duidelijke ontstekingscomponent kan worden aangepakt met luchtwegverwijders of bronchiale thermoplastie.29
De figuur geeft een beknopt overzicht van momenteel beschikbare gerichte behandelopties bij verschillende subtypen van ernstig astma. Veranderingen in de klinische presentatie bij individuele patiënten in de loop van de tijd komen overeen met waarnemingen dat de onderliggende immuun-/ontstekingsreacties kunnen variëren en dat verschillende inflammatoire fenotypen naast elkaar kunnen bestaan in één patiënt.30 Vandaar dat regelmatige herevaluatie belangrijk blijft en deel dient uit te maken van personalized medicine.

Figuur


  • Bronverwijzing
    1. GINA 2018, https://ginasthma.org/2018-pocketguide- for-asthma-management-and-prevention/.
    2. Price D, NPJ Prim Care Respir Med 2014;24:14009.
    3. Chung KF, ERJ 2014; 43(2):343-73.
    4. Israel E, Reddel HK. NEJM 2017;7;377(10):965-76.
    5. Diamant Z, Respir Med 2007;101(3):378-88.
    6. Wenzel SE. Nat Med 2012;18(5):716-25.
    7. Siddiqui S, AJRCCM 2019 Feb 6. doi: 10.1164/rccm.201809-1817PP.
    8. Von Mutius E. JACI 2009;123(1):3-11.
    9. Dunn RM, Allergy 2018;73:284-94.
    10. Westerhof GA, JACI 2018; 141(1):104-9.e3.
    11. Moore WC, JACI 2014; 133:1557-63.e5.
    12. Hekking PP, JACI 2017; S0091-6749(17)31195-8.
    13. Wenzel SE, AJRCCM 1999;160:1001-8.
    14. Pavord ID, Lancet 1999;353:2213-14.
    15. Ortega H, JACI Pract 2018;6(3):980-6.e1.
    16. Green RH, Lancet 2002;360(9347):1715-21.
    17. Woodruff PG, AJRCCM 2009;1;180(5):388-95.
    18. Kortekaas Krohn I, Allergy 2018;73(4):837-50.
    19. Lambrecht B, Hammad H. Nature Immunol 2015;16:45-56.
    20. Salimi M, JACI 2017; 140(4): 1090–1100.e11.
    21. Xue L, JACI 2014;133(4):1184-94.
    22. Fahy JV, Nat Rev Immunol 2015;15(1):57-65.
    23. Robinson D, CEA 2017; 47:165-71.
    24. Liu S, JACI 2018; 141:257-68.
    25. Nagakumar P, JACI 2016;137(2):624-6.e6.
    26. Smith SG, JACI 2016. 2016;137(1):75-86.e8.
    27. Albano GD, JACI 2015;135(5):1144-53.e9.
    28. Mukherjee M, COPM 2017;23:78-88.
    29. Svenningsen S, Nair P. Front Med 2017;26;4:158.
    30. Diamant Z, Allergy 2018 Dec 2. doi: 10.1111/all.13688.
    31. Cosmi L, JACI 2010;125:222-30.

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen longziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.