Verworven resistentie tegen EGFR-TKI’s

Longkanker is de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte wereldwijd. Niet-kleincellig longkanker (NSCLC) is de meest voorkomende vorm van longkanker. Een deel van de NSCLC-patiënten kan behandeld worden met tyrosinekinaseremmers (TKI’s); met name NSCLC-patiënten met een mutatie in de epidermalegroeifactorreceptor (EGFR) hebben baat bij deze behandeling. Bij een EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënt is de gemiddelde kans op respons op eerstegeneratie-EGFR-TKI’s 70-80% en de progressievrije overleving mediaan 8 tot 13 maanden. Uiteindelijk treedt echter bij alle patiënten progressie op. Justine Kuiper deed klinisch onderzoek naar patiënten met verworven resistentie tegen eerstegeneratie-EGFR-TKI’s en promoveerde op 8 december 2016 aan de Vrije Universiteit Amsterdam.

De eerstegeneratie-EGFR-TKI’s die geregistreerd werden voor behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerde EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten waren erlotinib en gefitinib, later kwam hier het tweedegeneratiemedicament afatinib bij en sinds vorig jaar is ook de derdegeneratie-EGFR-TKI osimertinib geregistreerd voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC-patiënten met de verworven resistentiemutatie EGFR-T790M.

Herbiopten

Het nemen van een herbiopt na het ontwikkelen van progressie kan inzicht geven in het resistentiemechanisme. Kuiper en collega’s onderzochten een populatie van 66 EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten die een herbiopt ondergingen na behandeling met een EGFR-TKI. Een deel van deze patiënten onderging meerdere herbiopten na latere lijnen van behandeling. Na de eerste behandeling met een EGFR-TKI werd bij 52% van de patiënten de resistentiemutatie T790M gedetecteerd in het herbiopt. 27 patiënten ondergingen meer herbiopten na latere lijnen van behandeling en het bleek dat bij 37% van deze patiënten de T790M-status veranderde in (een van) deze biopten ten opzichte van het eerste herbiopt na EGFR-TKI-behandeling.1 Dit impliceert dat de T790M-status kan veranderen gedurende het verloop van de behandeling. Indien dit therapeutische consequenties kan hebben, is het belangrijk na elke lijn van behandeling opnieuw een biopt van (bij voorkeur een groeiende) tumorlaesie te nemen om de mutatiestatus te bepalen. Dit is met name van belang voor het bepalen van de T790M-status, maar er kunnen ook zeldzamere vormen van resistentiemechanismen gedetecteerd worden – zoals transformatie naar kleincellig longcarcinoom1 of, zoals beschreven door Kuiper, naar plaveiselcelcarcinoom2 – die mogelijk consequenties voor de behandeling kunnen hebben.

Leptomeningeale metastasen

Er werd tevens gekeken naar EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten, die leptomeningeale metastasen (LM) ontwikkelden. Hiervoor werd een multicentercohort van 356 Nederlandse EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten geëvalueerd naar het vóórkomen van LM en de behandeling en overleving na de diagnose hiervan. In 32 patiënten (9,0%) werden LM gediagnosticeerd en de mediane overleving was 3,1 maanden. Deze korte overleving was vergelijkbaar met historische data wat betreft de mediane overleving van EGFR-wildtype NSCLC-patiënten met LM. Desalniettemin was 43,8% en 18,8% van de patiënten na respectievelijk 6 maanden en 1 jaar na de diagnose LM nog in leven. Alleen een betere performance status was geassocieerd met een betere prognose na LM; leeftijd, behandeling met een hoge dosis EGFR-TKI’s, bestraling en of de LM al dan niet de enige plek van ziekteprogressie waren, was niet geassocieerd met prognose.

In een EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënt met resistentie tegen erlotinib in standaarddosering (150 mg per dag) die in verband met leptomeningeale metastasen met een hoge dosis erlotinib werd behandeld, zagen zij naast een intracerebrale ook een intrathoracale respons.3 Om te evalueren of een hoge dosis erlotinib ook een effectieve en daarnaast relatief simpele behandelstrategie was bij EGFR-gemuteerde NSCLC-patienten met resistentie tegen eerstegeneratie-EGFR-TKI’s in standaarddosering, werd een fase II-studie opgezet. Hieruit bleek dat het geven van een hoge dosis erlotinib (1500 mg eenmaal per week) weliswaar aanvaardbaar was qua toxiciteit, maar met een respons rate van 9,1% echter niet effectief was.4

Referenties

1. Kuiper JL, Heideman DAM, Thunnissen E, et al. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer. 2014;85:19-24.
2. Kuiper JL, Ronden MI, Becker A, et al. Transformation to a squamous cell carcinoma phenotype of an EGFR- mutated NSCLC-patient after treatment with an EGFR-tyrosine kinase inhibitor. Journal of Clinical Pathology. 2015;68:320-1.
3. Kuiper JL, Smit EF. High-dose, pulsatile erlotinib in two NSCLC-patients with leptomeningeal metastases – one with a remarkable thoracic response as well. Lung Cancer. 2013;80:102-5.
4. Kuiper JL, Heideman, DAM, Thunnissen E, et al. Highdose, weekly erlotinib is not an effective treatment in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with acquired extracranial progressive disease on standard dose erlotinib. Eur J Cancer. 2014;50:1399-401.

Dr. J.L. Kuiper, aios radiotherapie, VU medisch centrum Amsterdam
Over de promotie 

Justine Kuiper promoveerde op 8 december 2016 aan de Vrije Universiteit Amsterdam op haar proefschrift getiteld: Acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Haar promotor was prof. dr. E.F. Smit. Haar copromotor was dr. D.A.M. Heideman.



Onderwerp:

NSCLC

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen longziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.