“Toekomstige CF-patiënten kunnen misschien wel 80 jaar worden”

Het gaat de laatste jaren hard met nieuwe medicamenteuze ontwikkelingen in de behandeling van CF. Met name de nieuwste generatie in ontwikkeling zijnde CFTR-modulatoren is veelbelovend. Prof. dr. Harry Heijerman is erg optimistisch over deze tripeltherapieën. Zijn schrikbeeld is dat mogelijk een hoge prijs de beschikbaarheid in gevaar gaat brengen. “Dat is een pijnlijke zaak.”

De twee belangrijkste tripeltherapieën bestaan beide uit Symkevi® (tezacaftor/ivacaftor), aangevuld met de corrector VX-659 of VX-445. De fase II-resultaten van beide middelen zijn in 2018 gepubliceerd.1,2 De fase III-resultaten van beide middelen bij CF-patiënten met een homozygote F508del-mutatie worden uitgewerkt; de fase III-trials bij patiënten met een heterozygote F508del-mutatie en een andere klasse I-, II- of III-mutatie lopen nog. Verder heeft tezacaftor/ivacaftor in 2018 een positief EMA-advies gekregen voor CF-patiënten van 12 jaar en ouder met een homozygote F508del-mutatie of een heterozygote F508del-mutatie plus 1 van 14 zeldzame mutaties.

Wat kunnen deze resultaten voor CF-patiënten betekenen, afgezet tegen de huidige behandelopties?
“Eerst was er alleen ivacaftor. Sinds november 2018 is ook Orkambi® (lumacaftor/ivacaftor) op de Nederlandse markt. Dit is geregistreerd voor mensen met de homozygote F508del-mutatie, die het meest voorkomt. Het chloorgehalte in het zweet, normaal gesproken ongeveer maximaal 30 mmol/l, is bij deze mensen gemiddeld 100 mmol/l. Met lumacaftor/ivacaftor daalt dat gemiddeld met zo’n 13 mmol/l; de longfunctie stijgt gemiddeld met ongeveer 3%. Tezacaftor/ivacaftor, dat nu voor vergoeding bij de minister ligt, is een soort lumacaftor/ivacaftor 2.0. Het belangrijke voordeel is het veel gunstiger bijwerkingenprofiel: geen kortademigheid, minder interacties met andere geneesmiddelen, minder hormonale verstoring bij vrouwen, enzovoort. In de genoemde nieuwe tripeltherapieën is aan tezacaftor/ivacaftor nog een corrector toegevoegd, met name VX445 of VX659. Deze middelen laten het chloorgehalte met zo’n 40 mmol/l dalen, terwijl de longfunctie met liefst 12% verbetert. Een spectaculaire doorbraak.”

Welke patiënten kunnen hiervan profiteren?
“Wat dat aangaat worden we overvallen door onverwachte, positieve resultaten. We meenden dat deze tripeltherapieën alleen bij homozygote F508del-mutaties effectief zou zijn, maar ze zijn in gelijke mate effectief bij heterozygote F508del-mutaties en een andere klasse I-, II- of III-mutatie. Opgeteld zouden we ongeveer 90% van alle CF-patiënten in Nederland hiermee kunnen gaan behandelen.”

Wanneer zou er een tripeltherapie beschikbaar kunnen zijn?
“Ik verwacht dat de resultaten van de fase III-trials in oktober van dit jaar gepresenteerd worden. Vervolgens kiest de fabrikant welke van de twee onderzochte tripeltherapieën op de markt wordt gebracht. Waarna nog overeenstemming met de minister van VWS bereikt moet worden over de vergoeding. Ondertussen worden er weer andere correctoren ontwikkeld, die misschien nog beter werken.”

Inmiddels is ivacaftor goedgekeurd voor gebruik op een leeftijd van 12-24 maanden. Hoe significant is vroegtijdige behandeling?
“Van de volwassen CF-patiënten heeft 80% disfunctie van de alvleesklier. Bij kinderen die al vanaf een leeftijd van 12 maanden worden behandeld, zie je dat de alvleesklierfunctie zich frequent kan herstellen. Dat hadden we niet voor mogelijk gehouden. Het verloop op de langere termijn kennen we nog niet, maar er is hoop dat de alvleesklierfunctie behouden kan blijven en er geen diabetes ontstaat. In nieuwe trials kan behandeling vanaf 6 maanden worden getest.”

Je kunt zuigelingen geen longfunctietest afnemen.
“Nee, de enige uitkomstmaat bij hen is de zweettest. Opvallend genoeg reageert de zweettest op deze medicatie bij heel jonge patiënten beter dan bij oudere. De reden hiervan is nog onbekend.”

Er zitten geen medisch-ethische haken en ogen aan het testen op zo jonge leeftijd?
“Gezien de effectiviteit en het zeer gunstige bijwerkingenprofiel zou het ethisch onverantwoord zijn kleine kinderen deze behandeling niet te geven. Bij de geboorte testen op CF en dan zo nodig direct beginnen met behandelen: die kant gaan we op. Wie weet kan een patiënt vervolgens wel 80 jaar worden.”

Dus u houdt serieus rekening met de mogelijkheid dat de verschijnselen van CF zodanig effectief te onderdrukken zullen zijn, dat het een chronische, maar niet langer dodelijke ziekte wordt?
“Ja, het is heel goed mogelijk dat dit in de toekomst zo gaat. Maar we weten natuurlijk nog niets van de effecten op lange termijn van deze medicatie, dus dat moeten we allemaal afwachten.”

Hoe staat het met het testen met behulp van organoïden van CF-medicatie bij patiënten met zeer zeldzame mutaties?
“Dit onderzoek, getiteld HIT CF, wordt getrokken door dr. Jeffrey Beekman en prof. dr. Kors van der Ent van het UMC Utrecht. De resultaten zijn fantastisch. De organoïden helpen voorspellen of een behandeling bij een individuele patiënt zal aanslaan. Vervolgens kun je een proefbehandeling geven, bijvoorbeeld vier weken lumacaftor/ivacaftor. De resultaten zijn veelal positief, maar toch wijst de zorgverzekeraar verdere vergoeding vaak af. Het onderzoek zelf is nota bene grotendeels door de patiëntenvereniging NCSF zelf gefinancierd. Een jaar geleden is het op Europees niveau gaan lopen, met financiering van de Europese Unie vanuit het Horizon 2020-programma. Zo hopen we voldoende data aan te leveren om zorgverzekeraars tot vergoeding te bewegen.”

Is er nog uitzicht op een effectieve behandeling voor patiënten met klasse I-mutaties?
“Ja, hoopgevend zijn de resultaten van ELX-2 bij organoïden. ELX-2 is een ‘read-through’ die als het ware over het stopcodon heen gaat. We gaan hopelijk in 2019 starten met fase II-onderzoek van dit middel bij klasse I-mutaties.”

Het UMC Utrecht lijkt bovenop deelname aan belangrijke CF-trials te zitten.
“We doen aan alle onderzoeken mee waarbij dat maar mogelijk is, dat voel ik als een verplichting. Onze patiënten vragen dat ook van ons. Ze zijn van alle nieuwe ontwikkelingen op de hoogte en doen alles om geld op te halen voor onderzoek.”


Tripeltherapieën lijken effectief voor vrijwel alle CF-patiënten

In 2018 zijn de resultaten van twee zeer belangrijke fase II-studies gepubliceerd van tripeltherapieën gericht op de F508del-mutatie. Deze behandeling bestond uit tezacaftor/ivacaftor met als extra toegevoegde corrector resp. VX-445 en VX-659.1,2

Dit zijn beide ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR) -correctoren van de nieuwe generatie, die zijn ontworpen om de F508del-CFTR-proteïnefunctie te herstellen in combinatie met tezacaftor en ivacaftor. De onderzoekers van beide trials concluderen dat met deze causale tripeltherapieën met resp. VX-445 en VX-659 in potentie 90% van alle CF-patiënten behandeld kan worden.

Tripeltherapie met VX-445
Het gebruik van de tripeltherapie met VX-445 resulteerde in een verbeterde CFTR-functie in vitro, die zich vertaalde in verbeteringen bij CF-patiënten met één of twee F508del-allelen (hetero- resp. homozygoot).1 Het betrof een gerandomiseerde, placebogecontroleerde trial bij twee categorieën CF-patiënten: met een heterozygote F508del-mutatie en een mutatie met minimale functie (F508del-MF); en met een homozygote F508del-mutatie (F508del-F508del). Deze tweede groep kreeg al tezacaftor/ivacaftor. De twee primaire eindpunten waren veiligheid en absolute verandering in het FEV1-percentage.
De veiligheid en bijwerkingen van VX-445-tezacaftor/ivacaftor waren acceptabel; de meeste bijwerkingen waren licht tot matig-ernstig. In de F508del-MF-groep resulteerde de tripeltherapie in een tot 13,8 punten hoger percentage voorspelde FEV1 (p < 0,001). In de F508del-F508del-groep verhoogde toevoeging van VX-445 aan de tezacaftor/ivacaftor die de deelnemers al kregen, het percentage voorspelde FEV1 met gemiddeld 11,0 punten (p < 0,001). In beide behandelgroepen verbeterden ook de chlorideconcentratie in zweet en de score van de luchtwegfunctie gemeten met de Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R).

Tripeltherapie met VX-659
Ook de in-vitroactiviteit van tripeltherapie met VX-659 toegevoegd aan tezacaftor/ivacaftor vertaalde zich in aanzienlijke effectiviteit bij CF-patiënten met het F508del-MF- of F508del-F508del-genotype. De therapie werd in een aantal verschillende doses getest in gerandomiseerde, dubbelblinde multicentertrials. De twee primaire eindpunten waren dezelfde als in de trial van de tripeltherapie met VX-445. Ook in dit geval waren de veiligheid en bijwerkingen acceptabel. Bij patiënten met het F508del-MF-genotype nam het percentage voorspelde FEV1 tot op dag 29 van de behandeling toe met gemiddeld 13,3 punten (p < 0,001). In de groep met het F508del-F508del-genotype liet toevoeging van VX-659 aan de al gegeven behandeling met tezacaftor/ivacaftor het percentage voorspelde FEV1 verder stijgen met 9,7 punten. De chlorideconcentratie in zweet en de CFQ-R verbeterden bij beide groepen deelnemers.
Het wachten is nu op resultaten van lopende studies naar de effecten op langere termijn van beide tripeltherapieën.


  • Bronverwijzing
    1. 1. Keating D, Marigowda G, Burr, et al. VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles. N Engl J Med. 2018;379:1612-20.
    2. 2. Davies JC, Moskowitz SM, Brown C, et al. VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles. N Engl J Med. 2018;379:1599-611.

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen longziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.