Ernstig astma: een nieuw tijdperk van aanpak en therapie

Dit jaar vond van 8-10 november het International Severe Asthma Forum (ISAF) plaats in de Spaanse hoofdstad Madrid. Het inmiddels 4e ISAF werd traditiegetrouw vormgegeven door de astmasectie van de European Academy for Allergy and Clinical Immunology (EAACI; waarvan congress chair Zuzana Diamant), maar ditmaal in samenwerking met de Spanish Society of Allergy and Clinical Immunology (SEAIC; waarvan congress secretary Santiago Quirce). Tijdens de welkomstreceptie werden de deelnemers verrast met een stijlvol onthaal door de (oud)presidenten van de SEIAC (Tomas Chivato en Joaquin Sastre) in de Royal Academy of Medicine – een prachtig monumentaal gebouw met een rijke historie. Local congress secretary Santiago Quirce hield een beeldend verhaal aan de hand van een bekend schilderij van de grote Spaanse schilder Velazquez en legde hierbij een link met astma-fenotypering.

Het tweejaarlijkse symposium werd deze keer in een partieel ‘2-track-format’ gegoten en trok mede hierdoor nog meer deelnemers dan in de voorgaande jaren. Meer dan 310 clinici, onderzoekers en specialisten uit de farmaceutische industrie, afkomstig uit de hele wereld, bezochten de ISAF. Ook dit jaar wisten de organisatoren weer een aantrekkelijk programma samen te stellen met afwisselende plenaire en ‘topical’ symposia, pro-/con-sessies, posterdiscussies, meet-the-expert-workshops, sponsored symposia en abstractpresentaties over diverse nieuwe ontwikkelingen bij ernstig astma. Naast de EAACI-leden van verschillende secties (astma, keel-neus-oor, immunologie en pediatrie) en de SEAIC-faculty, kwamen ook diverse internationale key opinion leaders aan het woord, waaronder Parameswaran Nair, Cezmi Akdis, Liam Heaney, Jonas Erjefält, Andrew Bush en Leif Bjermer.

Om de interactie met de deelnemers te vergroten, werden diverse elektronische posterdiscussies georganiseerd tijdens ‘walking’ lunches. Evenals in de voorgaande jaren, werden er diverse reisstipendia en abstractprijzen toegekend aan jonge wetenschappers. Gezien de gestaag groeiende aantallen deelnemers en ingezonden abstracts, alsook de vele enthousiaste reacties, kan ISAF 2018 de boeken in als een doorslaand succes.
Hieronder volgt een greep uit de vele onderwerpen die aan bod kwamen.

Ernstig astma in een ‘nutshell’
Ernstig astma komt bij een kleine minderheid van de astmapatiënten voor en wordt gedefiniëerd als astma dat behandeling met hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden (ICS) plus een tweede controller en/of systemische corticosteroïden vereist om te voorkomen dat het ‘ongecontroleerd’ wordt of ondanks deze therapie ongecontroleerd blijft.1 Als zodanig moet ernstig astma worden onderscheiden van moeilijk te behandelen astma waarvoor een (her)beoordeling van astmadiagnose, therapietrouw en een zorgvuldige evaluatie en behandeling van comorbiditeiten wordt aanbevolen. In veel gevallen is therapietrouw en/of -intake een belangrijk en hekel punt. Daarom dient er regelmatig voorlichting aan de patiënten te worden gegeven over de redenen en het juiste gebruik van inhalatoren.
Zuzana Diamant sprak over de ziektelast van ernstig ongecontroleerd astma en Paul Hagedoorn en Omar Usmani presenteerden het belang van adequaat gebruik van diverse inhalatoren voor een optimale longdepositie.2,3

In den beginne…
Maarten van den Berge gaf een lezing over het effect van genprofilering op astmabehandeling. Data uit de tot dusver grootste Gene Wide Association Study (GWAS) voor allergische aandoeningen (360.838 proefpersonen wereldwijd) bieden mogelijkheden voor precisiegeneeskunde, maar ook mogelijkheden om geneesmiddelen die zijn ontwikkeld voor andere indicaties te herpositioneren voor de behandeling van astma en allergieën.4

Via immunopathofysiologie naar gerichte therapie
Onze kennis van pathofysiologische mechanismen, fenotypische patronen en biomarkers bij astma is in het afgelopen decennium sterk toegenomen. Cezmi Akdis presenteerde nieuwe inzichten in de mechanismen en de gevolgen van defectieve epitheliale barrièrefunctie van het bronchiale epitheel bij astma, chronische rinosinusitis en atopische dermatitis. Interleukin (IL)-13, uitgescheiden door type 2 (T2) lymfoïde cellen (ILC’s), speelt een belangrijke rol in lekkende ‘tight-junction’-barrière bij astma.5 Liam Heaney, Leif Bjermer en Parameswaran Nair refereerden naar diverse (deels overlappende) aspecten van nieuwe ontwikkelingen en inzichten in de pathofysiologie bij astma. Deze ontwikkelingen benadrukken de heterogene basis van met name ernstig astma, waarvan de aard en definitie opnieuw worden geëvalueerd in het licht van de nieuwe pathofysiologische en moleculaire pathways. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling en inmiddels ook beschikbaarheid van diverse targeted behandelingen, waardoor de therapeutische mogelijkheden voor met name patiënten met type 2 (T2) ernstig (ongecontroleerd) astma in het laatste decennium zijn uitgebreid.6
Bij patiënten met ongecontroleerd T2 ernstig astma, zijn nieuwe monoklonale antilichamen (MoAb’s) gericht tegen IL5 (bijv. mepolizumab en reslizumab) of tegen de IL5-receptor (bijv. benralizumab) en tegen de IL4alpha-receptor (IL4/IL13) klinisch effectief en tevens corticosteroïd-sparend gebleken, naast eerder geregistreerd anti-IgE voor ernstig allergisch astma.6 Recentere biologicals gericht tegen ‘alarmins’ hogerop in de T2-cascade (bijv. TSLP en IL33, die zowel de IL5- als de IL4/IL13-pathways remmen) en kinasen (bijv. JAK) lijken veelbelovend en de resultaten van fase III-onderzoeken worden binnenkort verwacht.6,7 Als mogelijk alternatief voor genoemde biologicals, kunnen ook zogenaamde ‘small molecules’ die gericht zijn tegen de prostaglandine D2-receptor (DP2 of CRTH2) in de toekomst een praktische en minder kostbare uitkomst bieden.8 Er lopen momenteel fase III-onderzoeken met CRTH2-antagonisten, terwijl vergelijkende studies met biologicals (zoals anti-IL5) nodig zullen zijn voor een goede positionering.

Hot topic: 3D-fenotypering
Pragmatische biomarkerstrategieën gecombineerd met nieuwe methoden voor het decoderen van de immunologische en anatomische complexiteit bij astma, zullen in de toekomst leiden tot gepersonaliseerde diagnostiek en behandeling. Jonas Erjefält toonde dat bij één patiënt vaak verschillende locale ontstekingspatronen kunnen voorkomen. Hij onderstreepte het belang van een ‘3D’-beoordeling van patiënten met ongecontroleerd ernstig astma.9

Biomarkers voor nieuwe targeted therapeutische opties
Karakterisering van een eosinofiel fenotype op basis van sputum of bloed is niet van cruciaal belang bij astmapatiënten die geen onderhoudsdosis systemische corticosteroïden gebruiken, met vaak een goede therapierespons op corticosteroïden. Daarentegen zijn sputum-eosinofielen een betere biomarker dan bloed-eosinofielen voor het voorspellen (en vervolgen) van een therapierespons op anti-IL5 MoAbs bij prednison-afhankelijke patiënten.10

Hoewel anti-IL5-therapieën effectief zijn bij ernstig eosinofiel astma, onafhankelijk van atopie, kan anti-IgE MoAb effectief zijn bij patiënten met een duidelijke allergische component, alhoewel GCS-sparende effecten van anti-IgE niet overtuigend zijn aangetoond. Serum IgE is geen goede biomarker voor reactie op anti-IgE-therapie. Als alternatief kan T2-ernstig ongecontroleerd astma met hoge FeNO-spiegels en/of slijm in de luchtwegen baat hebben bij IL4/IL13-gerichte therapie, zoals dupilumab, ongeacht het aantal eosinofielen.11

Voor CRTH2-antagonisten zijn adequate biomarkers nog ‘work in progress’; te denken valt aan genoemde T2-biomarkers eosinofielen, FeNO en IgE.12 Momenteel bestaat er nog geen eenduidig algoritme omtrent behandelingen bij (T2-)ernstig astma. Dit blijft maatwerk.

Charlotte Suppli Ulrik vertelde over de toepassing van ‘precision medicine’ en het identificeren en medebehandelen van ‘treatable traits’ in de klinische praktijk.13 Zij benadrukte dat naast de nieuwe biologicals in eerste instantie gestreefd dient te worden naar verbetering van therapietrouw en vermindering van systemische corticosteroïden.

Over treatable traits gesproken…
In 2016 formuleerden Alvar Agusti en andere ‘task force’-leden treatable traits als hoeksteen voor precision medicine bij astma. Onder treatable traits valt zowel intrapulmonale problematiek (bijv. hyperreactiviteit, slijmproductie, bronchospasme, bronchiëctasieën, etc.) als extrapulmonale problematiek (bijv. comorbiditeiten als allergische rinitis, neuspoliepen, gastro-enterale reflux (GERD), psychosociale zaken en bijwerkingen van geneesmiddelen).14 Diverse genoemde systemische therapiëen zijn eveneens effectief gebleken bij de behandeling van comorbiditeiten, zoals die van de bovenste luchtwegen,15 maar ook van atopische dermatitis.16

In het kader van comorbiditeiten werden ook obesitas, als onderdeel van het metabool syndroom en bronchiëctasieën besproken door respectievelijk Apostolos Bossios en Eva Polverino. Talrijke cross-sectionele en longitudinale studies hebben een verband aangetoond tussen metabool syndroom en astma. Hierbij bleken patiënten met astma met metabool syndroom meer luchtwegklachten te hebben, gekoppeld aan meer inflammatie en gecompromitteerde longfunctie.17 Ook bronchiëctasieën komen vaak voor bij ernstig astma: in ongeveer 30% van de gevallen. Hoewel beide aandoeningen enkele klinische en pathofysiologische kenmerken gemeen hebben, waaronder neutrofiele inflammatie, zijn vele aspecten van bronchiëctasieën nog onduidelijk en vereisen nader onderzoek.18,19

Martina Vasakova sprak over de effecten en bijwerkingen van systemische glucocorticosteroïden (GSC) bij ernstig astma. Naast de alom bekende effectiviteit, brengt chronisch gebruik van GSC vele ongewenste bijeffecten. Daarom zijn er preventieve maatregelen nodig die gericht zijn op vermindering cq. discontinuering van GSC en waar mogelijk ook implementatie van biologicals en profylaxe van osteoporose.20

Beroepsastma en bronchoprovocatietesten
In één van de vier interactieve ‘meet the expert’-sessies, bespraken Joaquin Sastre en Santiago Quirce de klinische en pathofysiologische aspecten van beroepsastma (BA). BA veroorzaakt door stoffen met een hoog moleculair gewicht (HMW) is vaak geassocieerd met atopie, rinitis en conjunctivitis, waarbij na bronchoprovocatie met deze stoffen een vroege astmatische reactie optreedt. Daarentegen worden laag moleculaire stoffen (LMW) bij BA vooral geassocieerd met astma-ernst en exacerbaties. Overigens is bij beide typen BA het ontstekingsprofiel vergelijkbaar.21

Bij een andere meet the expert-sessie presenteerden Zuzana Diamant en Leif Bjermer recente data uit hun allergeen bronchoprovocatiestudies. Traditioneel wordt allergeen bronchoprovocatie gebruikt als een onderzoeksinstrument om de Th2-pathway-gerelateerde luchtwegrespons te onderzoeken en het effect hierop van (gerichte) interventies. Recentere inzichten in de immunologie en pathofysiologie van de allergeen-geïnduceerde luchtwegrespons wijzen op mogelijke toepasbaarheid van het allergeen bronchoprovocatiemodel bij gepersonaliseerde geneeskunde.22-25

Mechanismen bij kinderastma
Jurgen Schwarze van de sectie immunologie sprak over het verhoogde astmarisico na ernstige virale bronchiolitis in de kindertijd. Dit kan mechanistisch samenhangen met langdurige epitheliale en aangeboren immuun ‘priming’ (‘geheugen’), resulterend in verminderde antivirale immuniteit, verhoogde pro-inflammatoire respons26,27 en mogelijke versterking van op allergeen reagerend Th2-geheugen.

De meeste kinderen met astma hebben een atopische sensitisatie en eosinofilie en reageren daarom goed op (een lage dosis) inhalatiecorticosteroïden. Bij ‘step-up’ zijn er geen voorspellende factoren die uitsluitsel geven over toevoegen van LABA of LTRA of het ophogen van de ICS-dosis.28 Andrew Bush adviseerde om alvorens een step-up te overwegen bij een ogenschijnlijk niet-reagerend kind, eerst bijkomende factoren of oorzaken uit te sluiten zoals comorbiditeiten alsook sociale- en omgevingsfactoren, waarvan slechte therapietrouw de belangrijkste is.29

Irina Bobolea meldde dat naast het reeds beschikbare omalizumab in de komende twee jaar ook andere biologicals (mepolizumab, benralizumab en dupilumab) zullen worden geregistreerd voor ernstig astma bij kinderen > 6 jaar. Voorspellers van respons zijn nog niet geconsolideerd, dus persoonlijke aanpak en verder onderzoek zijn de sleutelwoorden.30

Longrevalidatie: goed voor allen
Een alternatieve (niet-medicamenteuze) aanpak die vaak over het hoofd wordt gezien, is longrevalidatie. Antonio Spanavello legde uit dat gepersonaliseerde training in het kader van astmamanagement een van de meest effectieve, niet-medicamenteuze ‘lifestyle tools’ kan zijn om naast andere vitale functies ook longfunctie en andere astma-aspecten te verbeteren.31

In het kader van training voor gezonde luchtwegen, waarschuwde Mariana Couto voor de mogelijke schadelijke effecten van langdurige blootstelling aan chloorbijproducten (GOP’s) door zwembadwerkers en wedstrijdzwemmers. Couto en andere leden van de workgroup Allergy Asthma and Sports binnen EAACI zijn momenteel bezig met een ‘position paper’ omtrent dit thema.

E-health: extensie van de spreekkamer
E-health omvat een verscheidenheid aan technologieën, zoals het gebruik van mobiele apparaten (m-health) waaronder elektronische dagboeken, draagbare sensoren, gezondheidsinformatica, telegeneeskunde, social media en de analyse van de verkregen informatie. In zijn pro-betoog gaf Dario Antolin aan dat naast de beoordeling van therapietrouw en het creëren van een verhoogd ziektebewustzijn van patiënten, e-health ook de mogelijkheid geeft tot het verspreiden van gepersonaliseerde informatie, het monitoren van symptomen en behandelingen, ondersteuning en het optimaliseren van medische bezoeken en tot slot het voorspellen van exacerbaties wat mogelijk het aantal ziekenhuisbezoeken en opnames vermindert.32

Silvia Sanchez-Garcia vertegenwoordigde het con-standpunt en benadrukte de keerzijde van e-health, namelijk het delen van een continue stroom en overvloed aan gegevens met potentiële inbreuk op privacy.

Referenties
1. Chung KF, et al. Eur Respir J. 2014;44:1378-9.
2. De Boer AH, et al. Expert Opin Drug Deliv. 2017;14:499-512.
3. Usmani OS, et al. Respir Res. 2018;19:10.
4. Ferreira MA, et al. Nat Genet. 2017;49:1752-7.
5. Martens K, et al. Allergy. 2018;73:1954-63.
6. Israel E & Reddel HK. N Engl J Med. 2017;377:965-76.
7. Corren J, et al. N Engl J Med. 2017;377:936-46.
8. Diamant Z, et al. Curr Opin Pulm Med. 2018 Nov 12. doi: 10.1097/MCP.0000000000000544.
9. Erjefält JS. Curr Opin Pulm Med. 2018 Nov 12. doi: 10.1097/MCP.0000000000000536.
10. Mukherjee M & Nair P. Lancet Respir Med. 2015;3:824-5.
11. Svenningsen S & Nair P. Front Med. 2017; 4:158.
12. Pettipher R, et al. Allergy. 2014;69:1223-32.
13. Agusti A, et al. Eur Respir J. 2017;50(4).
14. Agusti A, et al. Eur Respir J. 2016;47:410-9.
15. Bachert C, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:1512-6.
16. Seger EW, et al. J Am Acad Dermatol. 2018 Oct 5. pii: S0190-9622(18)32669-0.
17. Baffi CW, et al. 2016;149:1525-34.
18. Perez-Miranda J, et al. Curr Opin Pulm Med. 2018 Nov 16. doi: 10.1097/MCP.0000000000000542.
19. Boaventura R, et al. Eur Respir J. 2018;52(3).
20. Liu D, et al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2013;9:30.
21. Vandenplas O, et al. Allergy. 2018 Jun 28. doi: 10.1111/all.13542.
22. Diamant Z, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:1045-55.e6.
23. Zuiker R, et al. Eur Clin Respir J. 2015;2.
24. Zuiker R, et al. 2016;3:31324.
25. Stenberg H, et al. Clin Exp Allergy. 2017;47:1555-65.
26. Schwarze J, et al. Eur Respir J. 2016;48:1785-8.
27. Kerrin A, et al. Thorax. 2017;72:620-7.
28. Lemanske RF Jr, et al. N Engl J Med. 2010;362:975-85.
29. Bush A, et al. Respirology. 2017;22:886-97.
30. Abrams EM, et al. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2018;31:119-31.
31. Rochester CL, et al. Clin Chest Med. 2014;35:369-89.
32. Alvarez-Perea A, et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018 Nov 20:0. doi: 10.18176/jiaci.0354.



Aandachtsgebied:

Astma

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen longziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.