Dragerschapsonderzoek naar erfelijke aanleg voor PAH

Bij het testen op een erfelijke aanleg voor pulmonale arteriële hypertensie (PAH) spelen complexe afwegingen, waarbij psychische en financiële overwegingen van invloed zijn. Weliswaar ontwikkelen de meeste asymptomatische mutatiedragers geen PAH, maar door een gestandaardiseerde longitudinale follow-up is het aannemelijk dat door een vroegtijdige diagnose en starten met behandeling hun uitkomsten verbeteren. Hiernaar wordt momenteel in de DOLPHIN-GENESIS studie onderzoek gedaan vanuit het Amsterdam UMC.

PAH is een zeldzame ziekte met een slechte prognose. Bij ongeveer 20% van de patiënten wordt deze aandoening veroorzaakt door een genetische variant. Tot nu toe zijn in het Amsterdam UMC 29 families met erfelijke PAH geïdentificeerd. Het overgrote deel van de gevonden varianten is gelegen in het gen dat codeert voor het type 2 ‘bone morphogenic protein receptor’ (BMPR2)-eiwit. “In de literatuur staan zo’n 19 genen met een mogelijk causaal verband met PAH beschreven”, vertelt drs. Lieke van den Heuvel, die is opgeleid als medisch psycholoog en momenteel promotieonderzoek doet op de afdeling Klinische Genetica in het Amsterdam UMC (locatie AMC en VUmc). “Varianten in de andere genen worden veel minder vaak gevonden.”

Jonger en ernstiger
Het BMPR2-gen is betrokken bij groei en differentiatie van cellen. Varianten bij mensen met PAH verstoren de normale functie van dit gen. Door het overmatige aantal cellen in de kleine longvaten worden die vaten nauwer en neemt de bloeddruk toe. PAH-patiënten met een variant in het BMPR2-gen zijn vaak jonger op het moment dat de diagnose wordt gesteld en hebben veelal een ernstiger ziektebeloop. Over de andere varianten is nog te weinig bekend.” De overleving van patiënten met een erfelijke vorm van PAH is slechter dan van patiënten met andere vormen van PAH. Bij deze patiënten is vaker een longtransplantatie nodig. Ook bij deze vorm is met goede behandeling de prognose tegenwoordig veel beter, in orde van 75% na 5 jaar.

Vroegtijdige detectie en behandeling
Vanwege de grote vasculaire reservecapaciteit van de longen wordt aangenomen dat PAH in rust pas klinisch manifest wordt op het moment dat minstens twee derde deel van het totale pulmonale vaatbed verloren is gegaan. Voordat symptomen ontstaan, bestaat waarschijnlijk al destructie en hermodellering van de longvaten. Het is onduidelijk hoe lang deze subklinische fase duurt. Door een vroegtijdige detectie van PAH bij mutatiedragers is het mogelijk om vroegtijdig met de behandeling te starten, wat leidt tot betere overlevingskansen. “Dus hoe eerder we erbij zijn, hoe groter de kans dat we het leven van deze patiënten kunnen verlengen”, benoemt Van den Heuvel de hypothese die heeft geleid tot het opzetten van de DOLPHIN-GENESIS-studie (zie kader).

Het aantonen van een mutatie is vooral van belang voor familieleden, zodat zij zich kunnen laten onderzoeken op dragerschap. Bij dragers die de ziekte ontwikkelen, kan de diagnose eerder worden gesteld, waardoor vroegtijdige behandeling mogelijk is. Ook kan met pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD, ook wel embryoselectie genoemd) worden voorkomen dat de aanleg wordt doorgegeven.

Keuzes binnen families
Het testen van autosomaal dominante aandoeningen, zoals erfelijke PAH, heeft niet alleen consequenties voor die persoon zelf, maar ook voor familieleden. Eerstegraadsfamilieleden hebben immers een kans van 50% om dezelfde erfelijke aanleg te hebben. Als een erfelijke variant die de PAH veroorzaakt wordt vastgesteld, kunnen eerstegraads familieleden van de patiënt zich laten onderzoeken op dragerschap van de erfelijke aanleg. Die wetenschap kan een psychologische belasting zijn voor zowel de patiënt zelf, als voor familieleden. Ook kan deze invloed hebben op de familiedynamiek. “Soms horen we dat het bericht dat de genetische variant in de familie voorkomt, de familierelaties kan verbeteren of verslechteren”, vertelt Van den Heuvel.

Het verschilt tussen families, bijvoorbeeld afhankelijk van de onderlinge familierelaties, of de beslissing om al dan niet te testen in familieverband of individueel wordt genomen. “Sommigen willen het eventuele dragerschap eerst zelf uitzoeken voordat ze dit delen met familieleden”, laat de Amsterdamse promovendus weten. “Anderen overleggen eerst met familieleden voordat ze beslissen om bij henzelf DNA-onderzoek te laten doen. Bijvoorbeeld omdat ze dit onderzoek voornamelijk voor hun familieleden doen, zodat zij zich ook kunnen laten testen.”

Psychische consequenties
Familieleden gaan verschillend om met de mogelijkheid van voorspellend genetisch onderzoek, zo weet Van den Heuvel. Het vaststellen van een erfelijke aanleg kan voor sommige mensen onzekerheid wegnemen. Een bijkomend voordeel is dat in het kader van de DOLPHIN-GENESIS-studie een vervolgtraject met controles en vroegtijdige behandeling mogelijk is. Daarnaast kunnen familieleden met een kinderwens middels PGD voorkomen dat een kindje met de erfelijke aanleg geboren wordt. Voor sommige familieleden is dat een reden om zich te laten testen.

Wanneer iemand geen drager blijkt te zijn van de erfelijke variant, kan dat geruststelling geven. Bovendien kunnen familieleden die geen drager zijn van de erfelijke variant, logischerwijs die variant ook niet doorgeven aan eventuele kinderen. Sommige personen vinden het lastig om te moeten leven met het idee om mogelijk een ernstige ziekte te gaan ontwikkelen. Doordat niet alle gendragers PAH ontwikkelen, kan onzekerheid ontstaan. Dat kan een reden zijn om zich niet te laten testen.

Financiële consequenties
Een positief aspect van het identificeren van een genetische predispositie voor PAH is dat daardoor een vroegtijdige behandeling gestart kan worden. Een keerzijde is dat een dergelijke test problemen zou kunnen opleveren met het afsluiten van een arbeidsongeschiktheids- of levensverzekering, bijvoorbeeld in het kader van een hypotheek. “In de meeste gevallen blijkt dat mee te vallen”, laat Van den Heuvel direct weten. “Voor het verstrekken van een levensverzekering mag een verzekeraar wel vragen naar de aanwezigheid van een erfelijke aanleg, maar pas boven de zogenaamde vraaggrens, wat een vrij hoog bedrag is. De overgrote meerderheid van de mensen komt voor een levensverzekering niet aan dat bedrag, dus ondervinden daar geen gevolgen van.” Desondanks hoort Van den Heuvel vaak dat mensen bang zijn dat een erfelijke aanleg voor PAH een negatieve invloed heeft op het aanvragen van een verzekering of hypotheek.

Vervolgtraject
De DOLPHIN-GENESIS-studie bevindt zich momenteel in de rekruteringsfase. De verwachting is dat middels innovatieve beeldvormende technieken en ‘liquid biopsies’ personen met een genetische predispositie geïdentificeerd kunnen worden. Dragers van zo’n erfelijke aanleg krijgen, zolang ze nog geen symptomen hebben, eens per jaar een scala van diagnostische testen. Zodoende kunnen symptomen en laboratorium- en functionele verslechtering vroegtijdig opgespoord worden. “Lang niet iedereen met een dergelijke erfelijke aanleg zal PAH ontwikkelen”, benadrukt Van den Heuvel. “Maar voor de mensen die wel PAH ontwikkelen, ben je er extra vroeg bij en kun je vroegtijdig met een behandeling starten.”

Patiënten bij wie in het kader van de DOLPHIN-GENESIS-studie een erfelijke vorm van PH is vastgesteld, krijgen een follow-uptraject aangeboden. Een dergelijk traject is nog niet van toepassing geweest voor de families met een erfelijke aanleg voor PH die tot nu toe in het VUmc zijn geïdentificeerd. In de DOLPHIN-GENESIS-studie wordt dat gestandaardiseerd aangeboden en bekeken wat daarvan het effect is. “Helaas is geen preventieve behandeling voor dragers van de erfelijke aanleg voor PAH mogelijk”, laat Van den Heuvel weten. “Het gaat puur om het vroegtijdig kunnen vaststellen van verschijnselen om hiermee de uitkomsten te kunnen verbeteren. In de DOLPHIN-GENESIS-studie wordt wel gekeken naar manieren om de ontwikkeling van de ziekte bij dragers van de erfelijke variant te voorkomen.”

Ander onderzoek
Er zijn wel studies gedaan naar de mogelijke oorzaken, zoals bepaalde mutaties, en het type ziektebeeld dat ze kunnen veroorzaken, maar nog geen onderzoek naar de opsporing en follow-up van mutatiedragers. “DOLPHIN-GENESIS is de enige studie die zich richt op de opsporing van erfelijke PAH, waarbij mutatiedragers een follow-upprogramma aangeboden krijgen”, laat Van den Heuvel weten. Er wordt veel onderzoek gedaan naar PAH. Er lopen onder meer wetenschappelijke studies naar oorzaken van PAH, nieuwe vormen van behandeling van vaatziekte, en onderzoek naar de verbetering van de functie van het rechterhart.

Verwijs voor genetisch onderzoek!
De take home message van Van den Heuvel is: Als een longarts of cardioloog een patiënt met idiopathische PH onder behandeling heeft, dan is het goed om aan de mogelijkheid van een erfelijke oorzaak te denken. In geval van idiopathische PAH of een belaste familieanamnese kan de patiënt verwezen worden naar een klinisch geneticus in een van de klinisch genetische centra in Nederland, uiteraard alleen als de patiënt dat wil. Het Amsterdam UMC, locatie VUmc, test op een uitgebreid genpanel. Ook het UMC Groningen heeft een genpanel voor PAH.

====================
Opsporing verzocht!
DOLPHIN-GENESIS is een prospectieve observationele cohortstudie, gesponsord door een subsidie van het Cardiovasculair Onderzoek Nederland (CVON). De DOLPHIN-GENESIS-studie richt zich op het identificeren van mensen die mogelijk een erfelijke aanleg hebben voor het ontwikkelen van PAH. Om voor deelname in aanmerking te komen, moet bij de patiënt de diagnose idiopathische of erfelijke PAH of pulmonaire veno-occlusieve ziekte (PVOD), een nog zeldzamere vorm van PAH, zijn gesteld of moet hij/zij een asymptomatische mutatiedrager of een gezond familielid van een patiënt met erfelijke PAH/PVOD zijn.

De DOLPHIN-GENESIS studie heeft twee doelstellingen. Ten eerste is deze studie bedoeld om patiënten en families met idiopathische PAH, bij wie nog geen erfelijke oorzaak is gevonden, te informeren over de mogelijkheid van DNA-onderzoek. In geval van een mutatie bij een familielid wordt informatie gegeven over de mogelijkheid van gestandaardiseerde screening bij andere familieleden. Ten tweede wordt een gestandaardiseerd screeningsprogramma opgezet om dragers te screenen en eventuele ziekteverschijnselen vroegtijdig op te sporen. 

====================

Met dank aan longarts prof. dr. Harm Jan Bogaard en klinisch geneticus dr. Arjan Houweling voor hun feedback en aanvullingen.



Aandachtsgebied:

PH

Onderwerp:

PAH

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen longziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.