WHO introduceert de ‘Toolkit for research and development of paediatric antiretroviral drugs and formulations’

Het is opvallend dat het percentage hiv-geïnfecteerde kinderen dat succesvol behandeld wordt en virale hiv-suppressie bereikt structureel lager is dan bij volwassenen. Cijfers van de World Health Organization (WHO) laten zien dat in 2017 slechts de helft van de hiv-geïnfecteerde kinderen antiretrovirale therapie kreeg, waarvan de helft ook daadwerkelijk toegang had tot optimale behandelregimes.

Deze behandelkloof voor kinderen blijft bestaan ondanks de enorme vooruitgang die er is geboekt in het opschalen van hiv-zorg voor kinderen. De reden hiervan is het gebrek aan veilige en effectieve hiv-medicatie in kindvriendelijke formuleringen die geschikt zijn voor kinderen van verschillende leeftijden en gewichtsklassen.

Ontwikkeling toolkit

Om middels een gerichte en gecoördineerde aanpak geschikte formuleringen sneller beschikbaar te maken voor alle kinderen met hiv, heeft de WHO in samenwerking met experts en belanghebbenden een toolkit ontwikkeld. De ‘Toolkit for research and development of paediatric antiretroviral drugs and formulations’ is in 2018 geïntroduceerd. Het is een initiatief van de WHO-groep Paediatric Antiretroviral Drug Optimization (PADO), die onder de paraplu van de Global Accelerator for Pediatric Formulations prioriteiten op middellange en lange termijn heeft vastgesteld om de toegang tot optimale therapie en formuleringen bij kinderen met hiv te versnellen. De toolkit is voornamelijk gericht op fabrikanten en onderzoekers en helpt om het ontwikkelen en het op de markt brengen van geneesmiddelen en formuleringen beter op elkaar af te stemmen en te coördineren. In 10 verschillende modules (zie figuur) worden standaarden en best practices gegeven voor het gehele ontwikkeltraject. Hierbij is ook bewust aandacht voor specifieke populaties zoals hiv-geïnfecteerde vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, vanwege de directe relatie met de preventie van moeder-kindtransmissie en de gezondheid van kinderen.

Figuur, bron: Toolkit for research and development of paediatric antiretroviral drugs and formulations. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

Trial design

De eerste module gaat over onderzoeksopzet (trial design) en bespreekt de belangrijkste belemmeringen en potentiële oplossingen van klinisch onderzoek bij kinderen. Het onderzoek en de ontwikkeling van antiretrovirale middelen bij kinderen heeft altijd al achtergelopen op volwassenen, omdat nieuwe hiv-medicatie pas bij kinderen onderzocht wordt als het onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid bij volwassenen volledig is afgerond. Van oudsher gebeurt het onderzoek bij kinderen opeenvolgend voor de verschillende leeftijdscategorieën, wat de voortgang van het klinisch onderzoek bij kinderen verder vertraagt. In module 1 worden oplossingen aangedragen die voornamelijk gebaseerd zijn op het kiezen van de juiste onderzoeksopzet en het tijdig plannen en efficiënt uitvoeren van klinisch onderzoek. Hierbij wordt gestimuleerd om zoveel mogelijk gebruik te maken van gegevens die al beschikbaar zijn of eenvoudig te verkrijgen. Tussen deze vrij algemene adviezen staan ook diverse best practices genoemd met een meer innovatief karakter. Een mooi voorbeeld hiervan is het verzamelen van farmacokinetische gegevens van antiretrovirale middelen bij neonaten, die vervolgens gebruikt kunnen worden voor doseeradviezen in klinisch onderzoek. Door ‘washout data’ te verzamelen bij neonaten die tot vlak voor de geboorte in de baarmoeder zijn blootgesteld aan de antiretrovirale therapie van de moeder, kan inzicht verkregen worden over het metabolisme en de uitscheiding van de nieuwere middelen die nog niet onderzocht zijn bij pasgeborenen.

Afzetmarkt

In de toolkit worden meer belemmeringen benoemd die de ontwikkeling van nieuwe formuleringen in de weg staat. De afzetmarkt van hiv-medicatie voor kinderen in westerse landen is heel klein waardoor er voor de industrie geen financiële stimulans is om kindvriendelijke formuleringen van hiv-medicatie op de markt te brengen. Bovendien is de afzetmarkt gefragmenteerd, omdat afhankelijk van de leeftijd en gewichtsklasse een ander type formulering of sterkte van het geneesmiddel nodig is.

Eenvoudige doseerschema’s

Bij kindvriendelijke formuleringen denkt men vaak aan vloeibare formuleringen zoals dranken en suspensies waarmee je een afgepaste hoeveelheid kan geven bij doseringen gebaseerd op mg per kg lichaamsgewicht. In de praktijk is het echter niet noodzakelijk om zo precies te kunnen doseren. De WHO hanteert eenvoudiger doseerschema’s die zijn gebaseerd op vaste doseringen per gewichtsklasse, omdat dit beleid veel praktischer is om te implementeren wat uiteindelijk het succes van de behandeling ten goede komt. Bovendien kent dit type formulering nadelen op het gebied van stabiliteit en houdbaarheid, wat in ‘resource limited settings’ een groot probleem kan zijn. Maar het belangrijkste probleem zit hem veelal in de slechte smaak van deze drankjes, waardoor het geneesmiddel niet geaccepteerd wordt door jonge kinderen met als gevolg therapieontrouw en verminderde effectiviteit van de hiv-behandeling.

Acceptatie

Module 5 gaat over acceptatie en geeft een uitgebreid overzicht van de verschillende type formuleringen met de voor- en nadelen op het gebied van flexibiliteit in doseren, het gemak van doseren en innemen, smaak en stabiliteit. Het begrip acceptatie is lange tijd onderbelicht geweest bij de ontwikkeling van hiv-medicatie speciaal voor kinderen. Door gewijzigde regelgeving van de registratieautoriteiten zijn er al flinke stappen gezet om acceptatie van kinderformuleringen meer prioriteit te geven in het onderzoek bij kinderen. De verschuiving die er gaande is van vloeibare formuleringen naar kleine dispergeerbare tabletten en kauwtabletten met vaste dosis is hier het gevolg van en heeft ouders enorm geholpen bij het dagelijks toedienen van hiv-medicatie aan hun kinderen. Helaas ontbreekt het nog aan standaardisatie in de aanpak, alsmede het gebruik van gestandaardiseerde meetmethoden om acceptatie bij kinderen te onderzoeken. Module 5 besteedt hier aandacht aan en onderstreept het belang om dit vroeg in het ontwikkeltraject te onderzoeken, zodat de formulering nog aangepast kan worden.

Conclusie

De ‘Toolkit for research and development of paediatric antiretroviral drugs and formulations’ van de WHO is een goed uitgangspunt om geschikte geneesmiddelformuleringen sneller beschikbaar te maken voor alle kinderen met hiv. Het is een aanvulling op de aanbevelingen en prioritering in onderzoek die gegeven wordt door de WHO groep Paediatric Antiretroviral Drug Optimization (PADO) met als doel om de behandelkloof tussen kinderen en volwassenen te verminderen. De toolkit kan door iedereen online geraadpleegd worden en is gezien de uitgebreide opzet ook bruikbaar voor de ontwikkeling van pediatrische geneesmiddelen bij andere ziektebeelden.

Dr. M. Blonk, ziekenhuisapotheker, Ziekenhuisgroep Twente

Dr. A. Colbers, onderzoeker Apotheek Radboudumc en lid WHO Paediatric ARV Working Group (PAWG)

 


  • Bronverwijzing
    1. Toolkit for research and development of paediatric antiretroviral drugs and formulations. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
    2. Paediatric Antiretroviral Drug Optimization (PADO) Meeting 4, Meeting report, 10-12 December 2018, Geneva, Switzerland. Website: https://www.who.int/hiv/pub/meetingreports/paediatric-arv-optimization-pado4/en/

Aandachtsgebied:

HIV

Onderwerp:

kinderen WHO

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen infectieziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.