“We willen naar een ‘one size fits one’-beleid”

De dosering van antibiotica beter afstemmen op de individuele patiënt zodat deze minder lang op de IC-afdeling hoeft te liggen: met dat doel werken de ziekenhuisapotheek, de Intensive Care Volwassenen en de afdeling Medische Microbiologie en Infectieziekten van het Erasmus MC samen aan uniek patiëntonderzoek. “Deze samenwerking kan alleen in Nederland.”

IC-patiënten hebben vaak infecties. Daar krijgen zij antibiotica voor. Maar opmerkelijk genoeg is de dosering daarvan voor iedereen min of meer hetzelfde, terwijl iedere IC-patiënt anders is. “Een voorwaarde om zo’n infectie te bestrijden is het bereiken van adequate antibiotische spiegels. Maar juist dat is moeilijk bij deze patiënten, want hun lichaam verdeelt geneesmiddelen anders dan bij gezonde mensen gebeurt”, schetst intensivist en medeprojectleider Henrik Endeman het probleem. “Daarnaast kampen IC-patiënten dikwijls met nier- en/of leverfunctiestoornissen en zijn er vrijwel altijd machines aangesloten op de bloedbaan, bijvoorbeeld dialyseapparatuur of een hart-longmachine.” Bovendien zijn de meeste antibioticadoseringen lang geleden ontwikkeld in een tijd dat patiënten minder complexe aandoeningen hadden met minder complexe behandelingen, vult medeprojectleider en ziekenhuisapotheker Birgit Koch aan. “Bacteriën reageerden toen nog goed op de middelen.”

Sneller van de IC af

Ondertussen is uit onderzoek gebleken dat een individuele dosering leidt tot een optimalere behandeling en een betere uitkomst voor de patiënt, vertelt arts-microbioloog Johan Mouton, medeprojectleider van het onderzoek: “Die studies zijn echter retrospectief en op groepsniveau, en niet op prospectief, individueel niveau.” Endeman: “Wel weten we dat inadequate behandeling leidt tot hogere sterfte op de IC, langere beademingsduur en een langer verblijf op de IC. En hoe langer patiënten op de IC verblijven, hoe meer langetermijneffecten merkbaar zijn. Zo is er het post-IC-syndroom waarin mensen na ontslag allerlei klachten ontwikkelen op lichamelijk, cognitief en psychisch gebied. Dat heeft invloed op de kwaliteit van leven, maar ook op zaken als werk en zelfstandigheid. Het is dus waardevol om te onderzoeken of de ‘one size fits all’-blootstelling van antibiotica niet optimaler kan, met een ‘one size fits one’-aanpak.”

In Rotterdam vindt al langer onderzoek plaats naar deze individuele manier van doseren, ook wel Therapeutic Drug Monitoring (TDM) genoemd. Endeman: “TDM-onderzoek richt zich op het verbeteren van de patiëntenzorg door het individueel aanpassen van de dosering van geneesmiddelen waar klinische ervaring of klinische studies hebben aangetoond dat het een verbeterde uitkomst geeft in de algemene of een specifieke populatie. Zo toonde de Rotterdamse prospectieve, observationele, farmacokinetische EXPAT-studie vorig jaar nog aan dat empirische benadering van antibioticadoseringen bètalactam en chinolonen resulteert in matige blootstelling bij ernstig zieke patiënten. De EXPAT-studie was daarmee een belangrijke voorloper voor dit onderzoek.”

Typisch Nederlands

De Dolphin-studie die Koch samen met Endeman en Mouton heeft opgezet, is een mooi vervolg naar de klinische waarde van individuele dosering. De onderzoekers hebben ook niet zomaar 500.000 euro subsidie hebben gekregen van ZonMW, vertelt Endeman: “De ‘keten’samenwerking tussen de afdeling IC, de ziekenhuisapotheek en de afdeling Medische Microbiologie en Infectieziekten is behoorlijk uniek. De onderzoeksvraag komt vanuit een klinisch kader: kunnen patiënten sneller van de Intensive Care af als zij een behandeling krijgen met antibiotica die beter op hen is afgestemd? Maar om die vraag te beantwoorden, heb je meerdere onderzoeksdisciplines nodig. En die multidisciplinaire aanpak is niet vanzelfsprekend.”

Vanuit de Medische Microbiologie vinden al jaren studies plaats naar het optimaliseren van de behandeling met antibiotica. “Maar ook al is retrospectief aangetoond dat de dosering optimaler kan, in de praktijk wordt een aangepast doseeradvies maar zelden opgevolgd: niet elke medisch specialist – zeker buiten Nederland – vindt het prettig als de ziekenhuisapotheker ongevraagd advies geeft”, duidt Mouton de dagelijkse realiteit. “Zeker als het om ongebruikelijke doseringen gaat. In ons land zijn medisch specialisten echter breed opgeleid, gewend om samen te werken en op een gelijkwaardige manier met andere zorgprofessionals te overleggen. Dat maakt deze samenwerking tot een typisch Nederlands onderzoek. Overigens wel met grote implicaties: als deze studie aantoont dat het individualiseren van de dosering invloed heeft op een sneller ontslag van de IC, kan dat een groot verschil maken voor de praktijk. Overal ter wereld.”

Dosering op maat

De komende jaren doen 450 volwassen IC-patiënten mee aan de Dolphin-studie. Zij worden door loting ingedeeld in 1 van de 2 onderzoeksgroepen. De ene groep krijgt de gebruikelijke standaarddosering en bij de andere wordt TDM toegepast: vlak na de eerste dag antibiotica meet de ziekenhuisapotheek in het lab of de concentratie in het bloed van de patiënt voldoende is. De ziekenhuisapotheek heeft voor die metingen eigen computermodellen en literatuur ontwikkeld. Koch: “Daarmee kunnen we de spiegels meten en binnen een dag voorspellen wat de optimale dosering is. Is die niet optimaal, dan krijgt de behandelend intensivist het advies die aan te passen. De afdeling Medische Microbiologie en Infectieziekten monitort vervolgens wat de invloed van die aanpassing is op de bacteriegroei.”

De onderzoekers vergelijken naderhand het aantal opnamedagen op de IC met de invloed van de interventie. Endeman: “We hopen natuurlijk dat we een significante verkorting zien van het aantal opnamedagen op de IC. Daarin nemen we ook de kosteneffectiviteit mee: we zetten de kosten van een dag op de IC naast de kosten van de interventie. Overigens is die optelsom snel gemaakt: de kosten van de extra prik en het laten doen van een lab-bepaling, zijn natuurlijk maar een fractie van de kosten van een dag langer op de IC verblijven.”

Behalve aantonen dat een optimalere dosering invloed kan hebben op de IC-opname, kijken de onderzoekers ook naar andere zaken. Endeman: “We meten de antibioticaspiegels, maar ook de duur van de IC-opname, de totale duur van de ziekenhuisopname en de mortaliteit. Want TDM-gestuurde dosering kan wellicht ook invloed hebben op zaken als minder infecties, een hogere kwaliteit van leven en sterfte. Mochten de uitkomsten positief zijn, dan kunnen Nederlandse ziekenhuizen dit geïndividualiseerd doseren op hun IC’s gaan invoeren.”

Snelle diagnostiek

Daar schuilt echter nog wel een addertje onder het gras, waarschuwt Koch. “Om een aangepast doseringsadvies te geven én toe te passen, is snelheid geboden. Je hebt een lab nodig dat binnen 24 uur de antibioticaspiegels kan meten en advies kan geven, en niet pas na 3 of 4 dagen. Dan heeft het geen zin meer. Daarom is dit ook geen eenvoudige studie om op te zetten of om straks naar andere ziekenhuizen te vertalen: niet elk ziekenhuis beschikt over een inpandige ziekenhuisapotheek die deze snelle diagnostiek kan bieden. In Rotterdam kunnen we dat gelukkig wel en is bij een kweek binnen enkele dagen te bepalen welke bacterie erin zit en hoe gevoelig die is. Zo kunnen we dus ook de antibioticaspiegels in het lichaam meten en met bijbehorende doseeradviezen de blootstelling van antibiotica optimaliseren.” Op dat laatste vlak ziet Endeman ook nog wel wat hobbels op de weg: “Het zal voor de clinicus even wennen zijn om doseringen voor te schrijven die hij niet gewend is. Helemaal omdat het soms wonderlijke doseringen betreft, die veel hoger of juist lager zijn dan normaal. Daar moet je voor leren openstaan.”

Inclusiefase

Zover is het nog niet. De Dolphin-studie includeert patiënten sinds oktober 2018 en de 3 hoofdonderzoekers verwachten die fase pas in 2020 af te ronden. “We hebben nu 19 patiënten die meedoen”, vertelt Endeman. “Dat aantal ligt vooral nog zo laag omdat er een veelheid aan studies loopt in het Erasmus MC. Patiënten zijn namelijk wel enthousiast: het is niet zo belastend als geneesmiddelenonderzoek en deelname vraagt alleen een extra concentratiemeting. Het antibioticum krijgen ze toch al, hooguit in een in andere dosering.”

Om tijdig voldoende patiënten te includeren, gaat het onderzoek plaatsvinden in meerdere centra, waaronder het Franciscus Gasthuis & Vlietland en het Maasstad Ziekenhuis in Rotterdam, het HagaZiekenhuis en HMC Haaglanden Medisch Centrum in Den Haag en het Amphia Ziekenhuis in Breda. Endeman: “De patiëntenpopulatie in die centra is wel anders, maar de achtergrond is de infectie behandelen. Bovendien maken we gebruik van blokrandomisatie, waarbij de patiënten uit elk centrum evenredig verdeeld worden over de twee studiearmen.” Birgit Koch legt uit waarom er vooral samenwerking in de regio is gezocht: “Vanuit de logistiek hebben we ons nu gericht op centra dichtbij. Natuurlijk kunnen andere centra ook aansluiten, maar een snelle bepaling van de antibioticaspiegels is wel een vereiste.” Johan Mouton: “Die bepaling is overigens niet moeilijk en in principe in elk lab op te zetten.”

Handige routing

Maar de eerste stap is om medio 2022, als de eerste resultaten worden verwacht, aantonen dat de one size fits one-aanpak ervoor zorgt dat patiënten daadwerkelijk sneller van de IC af komen. Mouton: “Vervolgens kunnen we gaan nadenken over een handige routing om deze werkwijze overal in Nederland in te voeren. Want een optimale spiegel levert niet alleen winst op voor de individuele IC-patiënt, het helpt ook om antibioticaresistentie te voorkomen en op dat gebied hebben we nu eenmaal weinig alternatieven. Ook daarom wordt de relevantie steeds groter om patiënten in één keer goed in te stellen.”

FOTO: LEVIEN WILLEMSE



Aandachtsgebied:

Bacteriële infecties

Onderwerp:

antibiotica Dolphin-trial

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen infectieziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.