Meer hiv-patiënten langdurig virusvrij na allogene transplantatie met gemuteerde stamcellen

Het was begin maart ook in Nederland groot nieuws: 12 jaar na de ‘miraculeuze’ genezing van de Amerikaanse hiv-patiënt Timothy Brown zijn nu ook een Duitse en Britse patiënt langdurig hiv-vrij. Zij kregen evenals Brown een tegen hun hematologische kanker gerichte allogene stamceltransplantatie met immuuncellen die door een zeldzame receptormutatie ongevoelig zijn voor hiv-infecties. Een gesprek hierover met arts-viroloog Anne Wensing en moleculair bioloog Monique Nijhuis (UMC Utrecht), leidende onderzoekers in het internationale project dat de behandelingen mogelijk maakte.

Foto © UMC UTRECHT

De Britse patiënt is anderhalf jaar geleden gestopt met hiv-remmers, de Duitse patiënt enige maanden geleden. Zelfs de gevoeligste testen konden het virus niet meer detecteren. Deze doorbraak werd wereldkundig gemaakt op een congres in Seattle. “We hadden de communicatie hierover tevoren voorbereid met een onder embargo ter beschikking gestelde pers-kit,” vertelt Wensing. “De primeur was toegezegd aan de New York Times, maar helaas doorbrak een Indiaas tijdschrift het embargo voordat de presentaties waren gegeven.”

De bevindingen met de patiënt uit Londen die werd behandeld voor non-hodgkinlymfoom, verschenen onlangs in Nature1 en de bevindingen met de patiënt uit Düsseldorf, behandeld voor acute myeloïde leukemie, zijn gepubliceerd als abstract van de International Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.2

De donoren hadden een deletie (Δ32) in de C-C chemokine receptor type 5 (CCR5).“Het hiv-1 envelopeiwit bindt aan receptor CD4 op immuuncellen en die eiwitten gaan tevens een interactie aan met co-receptor CCR5, waardoor het virusdeeltje in de cel kan worden opgenomen”, legt Nijhuis uit. “Een alternatieve co-receptor is CXCR4; ongeveer de helft van de onbehandelde hiv-patiënten genereert uiteindelijk een virus dat T-cellen infecteert via CXCR4.”

In tegenstelling tot Timothy Brown, die in 2007 door het team van de Berlijnse hematoloog Gero Hütter als eerste met stamcellen van een CCR5-Δ32-donor werd behandeld, kregen deze patiënten slechts één transplantatie, géén totale lichaamsbestraling en een milde vorm van chemotherapie. Therapeutisch een grote vooruitgang, want bij deze immunologisch verzwakte patiënten is de mortaliteit na een stamceltransplantatie met intensieve chemotherapie zo’n 40%.

IciStem

Vijf jaar geleden werd vanuit Utrecht i.s.m. de onderzoeksgroep van Javier Martinez-Picado in Barcelona het IciStem-consortium opgericht, ter bevordering van onderzoek naar de potentie van allogene stamceltransplantatie als strategie om aidspatiënten te genezen (www.icistem.org). Inmiddels hebben zich acht Europese landen aangesloten, alsook Canada. Wensing en Martinez-Picado zijn de ‘principal investigators’. Wensing: “Aanvankelijk was het voornaamste doel om samen met Hütter zoveel mogelijk CCR5-Δ32-donoren te verzamelen. Inmiddels zijn er zo’n 20.000 geïdentificeerd, overwegend van Kaukasische origine – daarbuiten komt het gendefect nauwelijks voor. Een andere missie is het adviseren van behandelaars van hiv-patiënten die vanwege hun type bloedkanker zijn geïndiceerd. Ook willen we inzicht krijgen in mechanismen van hiv-remissie en hopen we uiteindelijk te komen tot een haalbare genezende behandeling. Door deze laatste successen hebben we sterk het gevoel op het goede spoor te zitten.”

Momenteel zijn er 48 patiënten geregistreerd in het programma. Ondanks een sterke voorkeur voor CCR5-Δ32-donoren was dit bij veel patiënten niet mogelijk. “Het is een observationeel programma, geen klinische trial. Geschikte CCR5-Δ32-donoren zijn niet altijd beschikbaar en behandeling van de levensbedreigende bloedkanker krijgt altijd voorrang.”

Hersenweefsel als hiv-reservoir

Wensing promoveerde op hiv-resistentie en richtte zich na haar opleiding tot arts-microbioloog volledig op de virologie, waarin zij in het UMC Utrecht ook opleider is. Nijhuis is moleculair bioloog, promoveerde eveneens op hiv en voerde op de afdeling Medische Microbiologie diverse projecten uit, veelal samen met Wensing. “Er is een voortdurende wisselwerking tussen klinisch bevindingen en laboratoriumonderzoek – onze onderzoeksgroep heet niet voor niets Translationele Virologie.” Wensing geeft toe dat haar lab-ervaring beperkt is. “Ik kan minder tijd besteden aan wetenschap, maar er is sprake van een succesvolle synergie.” Beiden zijn hoogleraar aan de Universiteit van de Witwatersrand in Johannesburg. Nijhuis: “We concentreren ons op onderzoek naar therapieresistentie en hiv-reservoirs, dus waar in het lichaam het virus zich gedurende de behandeling kan verschuilen. Met name de rol van hersenen als viraal reservoir is onbekend. Bij levende patiënten zijn hiervoor de onderzoeksmogelijkheden beperkt en zowel in Johannesburg, New-York als Utrecht, in samenwerking met de afdelingen Pathologie en Translationele Neurowetenschappen, loopt een post-mortemonderzoek. CD4 is ook aangetoond op macrofagen en microgliacellen. We hebben in ons lab een modelsysteem ontwikkeld: hersenorganoïden. Hierbij worden eerst huidcellen van een donor in kweekbakjes geherprogrammeerd tot pluripotente stamcellen, die we vervolgens laten uitrijpen tot allerlei hersencellen. Zo genereren we een soort minibreintjes. Deze bevatten geen T-cellen, maar wel microgliacellen: de macrofagen in de hersenen.” Wensing: “Het virus kan vrij snel na een infectie de bloed-hersenbarrière doorbreken en blijkbaar verandert er iets waardoor het virus microgliacellen beter kan infecteren. De bijdrage van microgliacellen aan persistentie van het virus is nog onduidelijk. Ze hebben veel minder CD4 op hun oppervlak en het is de vraag of ze slechts als schuilplaats voor het virus fungeren of ook als broedplaats.”

Verdere stappen

Ook de rol van de co-receptoren is een belangrijk thema. Nijhuis: “We weten dat bij een patiënt uit Essen die met dezelfde donorcellen werd behandeld als Brown het virus gebruik wist te maken van de alternatieve co-receptor CXCR4.3 Overigens had Brown vanwege zijn genetische aanleg relatief weinig CCR5-expressie en daardoor vermoedelijk al een klein viraal reservoir. Omdat Hütter niet op voorhand kon vermoeden dat zijn patiënt zou genezen, zijn er destijds nauwelijks monsters verzameld en kon achteraf niet worden gereconstrueerd wat de doorslaggevende factor is geweest. Bij de Düsseldorf-patiënt zijn lymfeklieren en dunnedarmbiopten onderzocht. Dunnedarmweefsel bevat veel immuuncellen en is een belangrijk, maar lastig toegankelijk hiv-reservoir. Onze volgende stap is nu dat we bij patiënten die stamcellen kregen van wildtype donoren hun hiv-therapie gaan staken. We kunnen in dunne darm, lymfeklieren en beenmerg geen virus meer aantonen en dan is de vraag of het hiv toch terugkeert, waar het dan vandaan komt en hoe cruciaal de CCR5-deletie is om vermenigvuldiging van het virus te voorkomen.”

Wensing: “Hiv is in principe een te genezen ziekte, maar om op grote schaal resultaten te boeken zal de hiv-gemeenschap moeten investeren in potentieel risicovol onderzoek. Het vergt investeringen van artsen, wetenschappers, bedrijfsleven en politiek. De landelijke samenwerking tussen onderzoekers, behandelaars en een enorm betrokken groep hiv-patiënten is tamelijk uniek. We zijn een gidsland en dat verdient een degelijke financiële ondersteuning.”

U=U

Wensing nam deel aan een Zuid-Afrikaans congres rond het thema Undetectable is Untransmittable, U=U: “Als medicatie de hiv adequaat onderdrukt, hoeven patiënten bij het vrijen met vaste partners geen voorzorgmaatregelen te nemen. Maar in Afrika streeft men naar bloedconcentraties van minder dan 1000 hiv-DNA-kopieën als het hoogst haalbare en dan is U=U niet aan de orde. Ik beschouw vrijen zonder condoom voor vaste partners als een mensenrecht, maar in het huidige Zuid-Afrika is dit geen thema en hiv-patiënten zullen zich niet snel actief roeren in de discussie. Ondanks de hogere hiv-prevalenties in Afrika zijn deze hiv-patiënten veel minder goed georganiseerd dan in Nederland. Eén van de missies van ons hoogleraarschap is om de dialoog tussen artsen en patiënten te activeren. Binnenkort gaan we daar onze resultaten uitleggen aan activisten die weliswaar geen medische opleiding hebben gehad, maar er wel voor kunnen zorgen dat belangrijke zaken op de medische en politieke agenda komen.” Nijhuis: “Er rust in dat soort landen een groot taboe op hiv en een sterk geloof in bedenkelijke alternatieve geneeswijzen. Dit gebrek aan kennis moeten we met kracht bestrijden!”

 


  • Bronverwijzing
    1. Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, et al. HIV-1 remission following CCR5D32/D32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019;568:244-8.
    2. Jensen B-E O, Knops E, Lübke N, et al. Analytic treatment interruption (ATI) after allogeneic CCR5-D32 HSCT for AML in 2013. CROI 2019, abstract 4112.
    3. Verheyen J, Thielen A, Lübke N, et al. Rapid rebound of a preexisting CXCR4-tropic human immunodeficiency virus variant after allogeneic transplantation with CCR5 Δ32 homozygous stem cells. Clin Infect Dis. 2019;68:684-7.

Aandachtsgebied:

HIV

Onderwerp:

stamceltransplantatie

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen infectieziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.