Infectieziekten met rekenkundige modellen te lijf

‘Topexpert mathematical disease modelling’: een korte maar krachtige omschrijving van prof. dr. Mirjam Kretzschmar en tevens de officiële benaming van haar functie bij het RIVM sinds 2019. Daarnaast is ze sinds vijf jaar hoogleraar Dynamiek van Infectieziekten aan de Rijksuniversiteit Utrecht. Prof. Kretzschmars rekenkundige modellen verhogen het inzicht in de verspreiding van infectieziekten en de effecten van interventies.

De voortekenen waren er al: prof. Kretzschmar studeerde wiskunde en had biologie als bijvak. Haar promotieonderzoek begaf zich op een kruispunt van beide disciplines, de biomathematica. “Daarmee had ik een praktische toepassing van de wiskunde gevonden, wat me erg aansprak: ik wilde me niet beperken tot de theorie.” Verschillende postdocs brachten prof. Kretzschmar de jaren daarna in uiteenlopende landen. Vaste grond onder haar voeten kreeg ze in de jaren ’90 bij het RIVM. “Het begon met een project om modellen te maken voor de verspreiding van hiv/aids in bepaalde relevante netwerken. Deze modellen hebben helpen inzichtelijk te maken waarom hiv zich verspreidt zoals het doet, wat de belangrijkste risicogroepen zijn en welke interventies bij wie effectief zijn. We hebben de belangrijke bijdrage van ‘concurrent partnerships’ aan hiv-verspreiding onderzocht.1 Sindsdien heb ik me steeds meer gespecialiseerd in de praktische toepassing van wiskundige modellen op vraagstukken van de volksgezondheid.”

Het gaat hierbij primair om infectieziekten, maar bij het RIVM vinden ze ook ingang bij andere gebieden, waaronder chronische ziekten, risicoanalyses voor voedselveiligheid, milieuvraagstukken zoals de verspreiding van fijnstof en de vervuiling van bodemwater, enzovoort. Opdrachtgever wat betreft infectieziekten is met name het ministerie van VWS. “De vraagstellingen en oplossingen zijn steeds concreter geworden.”

Basisreproductiegetal

Een van de belangrijke concepten uit de theorie van infectieziektenverspreiding waarmee prof. Kretzschmar werkt, is het basisreproductiegetal (R0). Dat is het gemiddelde aantal secundaire besmettingen door een primair geval in een populatie zonder immuniteit en zonder interventies. “Je krijgt in principe een uitbraak als het basisreproductiegetal groter is dan 1. Mazelen bijvoorbeeld heeft een hoog R0 – tussen de 16 en 18 – zodat een hoge vaccinatiegraad nodig is voor eradicatie. Daarom is het nooit gelukt: in de meeste landen is de vaccinatiegraad te laag. In Nederland ligt hij net boven de 90%. Eradicatie van bijvoorbeeld pokken is wél gelukt, omdat het basisreproductiegetal daar rond de 5 is, waarmee een vaccinatiegraad van iets meer dan 80% volstond.”

Het zogenoemde SIR-model dat al in 1927 is ontwikkeld, vormt de basis van steeds specifiekere en verder verfijnde modellen, door bijvoorbeeld ook rekening te houden met eigenschappen van specifieke infecties zoals transmissieroutes, specifieke risicogroepen en immuniteit. Ze worden met name gebruikt om de impact van vaccinatie te voorspellen. “De vraagstellingen hierbij worden ook steeds complexer: bijvoorbeeld welke specifieke risicogroepen gevaccineerd zouden moeten worden en op welke leeftijd. Een voorbeeld is HPV-vaccinatie: is 12 jaar een goede leeftijd om meisjes te vaccineren, of is een latere leeftijd beter omdat de vaccin-immuniteit anders mogelijk onvoldoende lang aanhoudt? En is het zinvol om ook jongens te vaccineren? Modellen kunnen dan de effecten berekenen over een tijdspanne van zeg 10 of 20 jaar. Aan de hand hiervan kunnen gezondheidseconomen kosten-batenanalyses uitvoeren.”

Hiv/aids en andere soa

Zelf heeft prof. Kretzschmar zich vooral gewijd aan modellen voor infectieziekten waarvoor de mogelijkheid van vaccinatie bestaat en voor soa, met name hiv/aids. Ze legt uit dat de beschikbaarheid van nieuwe hiv-behandelingen vraagt om nieuwe strategieën en bijpassende wiskundige modellen. Die liggen bijvoorbeeld ten grondslag aan het principe van ‘treatment as prevention’. Dat wil zeggen: risicopopulaties vaak testen en hiv-positieven zo snel mogelijk behandelen, zodat hun ‘viral load’ zo laag wordt dat ze niet meer besmettelijk zijn. Dit kan vooral in landen met een hoge hiv-prevalentie zoals in Afrika beneden de Sahara een grote impact hebben, maar ook in Nederland is treatment as prevention de strategie bij de hiv-bestrijding. “Met modellen kunnen we berekenen hoe vaak getest moet worden, hoe snel na infectie gemiddeld de diagnose gesteld moet zijn en de behandeling begonnen om de prevalentie omlaag te krijgen of, in het beste geval, ooit eliminatie te bereiken. Iets dergelijks hebben we ook voor Nederland gedaan, met name onder mannen die seks hebben met mannen (MSM), rekening houdend met hun gedragspatronen.”

Meer recentelijk heeft prof. Kretzschmar ook gekeken naar de additionele waarde van PrEP. “Daarmee hebben we ook een bijdrage geleverd aan de discussie over het vergoeden van PrEP, waarover in 2018 in principe positief is besloten.” Daarnaast heeft ze meegewerkt aan de modellering rond de hepatitis B-vaccinatie, die uiteindelijk is opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma. Ook heeft zij gewerkt aan modellen van de impact van chlamydiascreening als populatiebrede interventie bij bepaalde leeftijdscategorieën, wat niet kosteneffectief bleek.

Ziektelast

Een heel ander type modellen waarmee prof. Kretzschmar werkt, kwantificeert ziektelast voor een bepaalde populatie. Zo heeft ze bijgedragen aan een zeer recente publicatie in The Lancet Infectious Diseases over de ziektelast van infecties die worden veroorzaakt door antibioticaresistente bacteriën.2 “Bij ziektelast gaan we uit van twee componenten: het aantal verloren levensjaren – je weegt een sterfgeval van een jong persoon dus heel anders dan dat van een oudere – en het verlies van levenskwaliteit door ziekte, ofwel ‘disability’. Aan de hand van ‘disability-adjusted life years’ oftewel DALY’s kun je dan tevens de ziektelast van heel uiteenlopende zaken vergelijken, van infectieziekten tot ongevallen.”

In de betreffende studie is de ziektelast van vijf typen infecties met antibioticaresistente bacteriën voor het eerst uitgedrukt in DALY’s. In landen van de Europese Unie en Europese Economische Ruimte is het aantal van deze infecties voor 2015 geschat op ruim 670.000, waaraan naar schatting ruim 33.000 sterfgevallen en bijna 875.000 DALY’s waren toe te schrijven. Prof. Kretzschmar vindt de ziektelast van deze infecties hoog. “Vergeet echter niet dat het schattingen betreft op basis van surveillancegegevens; er zit dus veel onzekerheid aan deze getallen. Wél is duidelijk dat antibioticaresistentie een groot probleem is, niet zozeer in Nederland als wel in met name Oost-Europese en sommige Zuid-Europese landen.”

Toekomst

Welke belangrijke ontwikkelingen voorziet prof. Kretzschmar in haar vakgebied? Ze verwacht vooral dat ‘big data’ steeds belangrijker worden (zie ook onderaan ‘Big data: nieuwe soorten gegevens, nieuwe mogelijkheden’). “Door meer rekenkracht en betere statistische methoden zijn we in staat om met grote datasets te werken. We kunnen met moderne statistische methoden rekenmodellen beter aan complexe datasets koppelen. Modelanalyse en statistische analyse smelten steeds meer samen tot één geheel; modellen worden geïmplementeerd als software die tegelijkertijd de parameters kan schatten en simulaties kan uitvoeren. Een andere belangrijke ontwikkeling is het in de modellen verwerken van steeds meer informatie over gedrag en sociale netwerken. Mensen beïnvloeden elkaar, bijvoorbeeld in hun scepsis over vaccinatie. Met modellen willen we onderzoeken welke invloed sociale netwerken kunnen hebben op risicogedrag en de verspreiding van infectieziekten – al is kwantificering daarvan een uitdaging.”

Ze voegt toe: “Wij kunnen steeds beter, op basis van gemiddelden en verwachtingen, bepaalde trends en verdelingen op populatieniveau beschrijven. Wat we niet kunnen, is het gedrag van individuen voorspellen. Mensen blijven altijd irrationeel en onvoorspelbaar.”

Big data: nieuwe soorten gegevens, nieuwe mogelijkheden

Het belang van big data voor de modellen die prof. Kretzschmar maakt, neemt snel toe. Dat komt bijvoorbeeld omdat steeds meer grote datasets over genetische sequenties van pathogenen beschikbaar komen. Onderzoek over de interpretatie van genetische sequenties van pathogenen binnen de context van infectietransmissie is een snel groeiend onderzoeksgebied. “We kunnen verwekkers van infectieziekten steeds beter en sneller genetisch typeren. Dit levert heel grote datasets op. We willen deze informatie gebruiken om verspreiding van infecties beter te begrijpen. Op basis van genetische sequenties kun je verschillende stammen van ziekteverwekkers onderscheiden, of zelfs verschillen tussen het virus bij twee mensen van wie de een de ander heeft besmet. Dit maakt het soms mogelijk om in te schatten wanneer een ziekteverwekker een populatie is binnengekomen, of wanneer hij van dieren naar de mens is overgesprongen. Voor sommige infecties kun je hiermee zelfs transmissiebomen schatten: wie heeft wie besmet? Dit verheldert de routes waarlangs hij zich heeft verspreid en de snelheid waarmee dat is gebeurd of nog gebeurt. Zo kun je bronnen van uitbraken aanwijzen en informatie krijgen over risicofactoren en over mogelijke ‘superspreaders’ of hotspots van transmissie. Dit draagt bij aan het inzetten van effectieve interventies.”


  • Bronverwijzing
    1. Morris M, Kretzschmar M. Concurrent partnerships and the spread of HIV. AIDS. 1997;11:681-3.
    2. Cassini A, Högberg LD, Plachouras D, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2019;19:56-66.

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen infectieziekten. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.