Toenemende mogelijkheden van allo-SCT bij hematologische maligniteiten

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is zonder meer de krachtigste anti-leukemische behandeling waarover we beschikken, enerzijds door de mogelijkheid om de dosis van celdodende therapie (chemo- en radiotherapie) maximaal te benutten en anderzijds door de inductie van een immunologische reactie tegen resterende tumorcellen, het zogenoemde ‘graft versus leukemia’-effect (GVL). Er zijn echter beperkingen: niet iedereen beschikt over een compatibele donor en de immunologische afstotingsreactie, de ‘graft versus host’-disease (GVHD), zorgt soms voor oncontroleerbare problemen. Op beide terreinen wordt actief gezocht naar verbetering.

Het is al langer bekend dat men als bron voor de stamcellen niet volledig afhankelijk is van een HLA-gematcht familielid maar dat ook HLA-gematchte onverwante donoren in aanmerking komen. Dit is belangrijk omdat de kans op een familiedonor kleiner wordt door de afname van de familiegrootte. Koppeling van de donorbanken wereldwijd leidt tot een bestand van miljoenen potentiële donoren; er ontstaat zo een grote kans om een geschikte donor te vinden, ten minste voor westerlingen (niet-westerse donoren zijn in de banken nog slecht vertegenwoordigd). Daarnaast bevat ook navelstrengbloed stamcellen, die vaak gebruikt kunnen worden als combinatie van twee eenheden navelstrengbloed om over voldoende stamcellen voor een volwassene te kunnen beschikken; HLA-compatibiliteit is hier veel minder stringent.

Een zogenoemde myeloablatieve conditionering voorafgaand aan de transplantatie, de ‘oude’ methode die tot doel heeft maximale celdood van resterende leukemische cellen te veroorzaken, blijkt evenmin noodzakelijk. Met ‘reduced-intensity’ conditionering wordt de procedure veel minder belastend en komen ook oudere patiënten en patiënten met comorbiditeit in aanmerking voor allo-SCT. Door de minder efficiënte directe antileukemische cytotoxiciteit worden er dan wel grotere eisen gesteld aan het GVL-effect, wat weer gepaard gaat met meer (kans op) GVHD.

Bij de preventie en behandeling van GVHD is echter ook veel progressie geboekt. Een belangrijke stap was de introductie van posttransplantatie cyclofosfamide (PTC). Cyclofosfamide is weinig toxisch voor stamcellen maar wel lethaal voor geactiveerde T-cellen. Door cyclofosfamide toe te dienen op dag 3 en 4 na de transplantatie worden inmiddels gesensibiliseerde alloreactieve T-cellen geëlimineerd. Dit maakt zelfs allo-SCT over HLA-grenzen heen mogelijk, met name met haplo-identieke (familie)donoren, waarover bijna iedereen beschikt. Haplo-identiek betekent dat slechts een van de chromosomenparen gelijk is tussen donor en ontvanger.

Haplo-identieke transplantatie bij ouderen met AML1

Vooral dankzij de toepassing van PTC zijn haplo-identieke transplantaties mogelijk geworden, met resultaten die vergelijkbaar zijn met die van HLA-gematchte donoren.2 Het aantal transplantaties met een haplo-identieke donor is in korte tijd zelfs groter geworden dan transplantaties met navelstrengbloed.3

Ciurea et al. gingen na of deze goede resultaten ook gelden voor oudere patiënten, waar de risico’s aanzienlijk groter zijn, zowel door patiëntgebonden als ziektegebonden factoren.1 Van 2009 tot 2015 transplanteerden zij 43 patiënten met AML of MDS tussen 55 en 69 jaar met beenmergstamcellen (één met perifeer bloed) van een haplo-identieke donor, na reduced-intensity conditionering met fludarabine, melfalan en ofwel thiothepa ofwel twee Gy totale lichaamsbestraling. Behalve PTC op dag +3 en +4 bestond de GVHD-profylaxe uit de immunosuppressiva mycofenolaat en tacrolimus van dag +5 tot +100. De mediane leeftijd was 61 jaar; de meerderheid had een ongunstige prognose; in 35 gevallen was het beenmerg afkomstig van een kind van de ontvanger, de mediane donorleeftijd bedroeg 37 jaar (spreiding 20-62).

Na een mediane follow-up van 19 maanden (spreiding 6-49) was de 2-jaars globale (OS) en ziektevrije overleving (PFS) 42% (BI 26-57); een recidief trad op in 24% (BI 14-41); de cumulatieve incidentie van acute GVHD (aGVHD) na zes maanden was 35% (BI 23-52), waarvan slechts 5% graad III-IV, en de incidentie van chronische GVHD (cGVHD) na twee jaren was 9% (BI 3-17). De ‘non-relapse mortality’ was 21% (BI 12-37) na 100 dagen, 30% (BI 19-48) na één jaar en 34% (BI 22-52) na twee jaren. De overleving werd beïnvloed door ziekte-eigenschappen (ongunstig indien geen eerste of tweede complete remissie op het ogenblik van transplantatie of ongunstige cytogenetica) en leeftijd van de donor: als de donor jonger was dan 40 jaar en de cytogenetica was niet ongunstig, dan was de overlevingskans 71% maar bij een oudere donor of ongunstige cytogenetica was de overlevingskans slechts 20%. Factoren die de overleving niet beïnvloedden waren leeftijd van de ontvanger, cytomegalovirus (CMV-)status van donor of ontvanger, conditioneringsschema en bloedgroepincompatibiliteit.

De auteurs concluderen in een recente review dat een 2-jaars overleving van 42% en een recidiefpercentage van slechts 24% superieur zijn aan die van alleen chemotherapie en goed vergelijkbaar met de 35% overleving na drie jaar van HLA-gematchte transplantaties in deze oudere leeftijdsgroep.4 De patiëntenpopulatie is echter nog te klein om vergaande conclusies te trekken. Wel kan gesteld worden dat deze vorm van transplantatie ook voor de oudere patiënt haalbaar (‘feasible’) is. Een niet verwaarloosbaar aspect is dat een haplo-identieke donor onmiddellijk beschikbaar is en geen grote kosten vraagt voor de selectieprocedure en de afname van de stamcellen. Dat kinderen van de patiënt een betere overleving bieden heeft waarschijnlijk te maken met de grotere vitaliteit van jeugdige stamcellen en misschien met geringe weefselheterogeniteit tussen donor en ontvanger.

Nieuwe beloftevolle therapieën voor GVHD

Bij alle positieve berichten over allo-SCT blijft GVHD een reëel probleem. Voor ernstige GVHD, die niet reageert op corticosteroïden, zijn er geen veilige, effectieve alternatieven. Toch zijn er ook hier optimistische berichten.

Ruxolitinib
Inhibitie van Janus-associated kinase (JAK) remt interferon-geïnduceerde activatie van T-cellen en vermindert de productie van chemokines, die T-cellen mobiliseren via receptor CXCR3.5 Zeiser et al. onderzochten het klinische effect van JAK1/2-inhibitor ruxolitinib.6 Zij behandelden 54 patiënten met aGVHD en 41 met cGVHD met persisterende ziekteactiviteit ondanks mediaan 3 – maar soms 7 of 10 – eerdere vruchteloze behandelingen. aGVHD respondeerde bij 44/54 (81%) patiënten, met complete respons bij 25 (46%); cGVHD respondeerde bij 35/41 (85%) patiënten. Het aantal recidieven van de onderliggende maligniteit was 5, met andere woorden het onderdrukken van GVHD leek slechts een gering effect te hebben op de GVL. De overleving na zes maanden was 79% bij aGVHD en 97% bij cGVHD. Ruxolitinib kan echter cytopenieën veroorzaken en stoppen van de behandeling bij de primaire indicatie, myelofibrose, kan leiden tot een ‘flare reactie’, met snelle progressie van de aandoening. Volgens Mori et al7 was ruxolitinib 5 mg dd effectief in een kleine groep patiënten maar was 10 mg toxisch. Bij één patiënt leidde plotseling staken van de behandeling tot fataal GVHD-recidief; traag afbouwen verliep zonder problemen.

Ibrutinib
Ibrutinib (IBR) remt Bruton tyrosine kinase (BTK) in B-cellen en IL2-inducible T-cell kinase in T-cellen. Recent werd IBR in de USA en Canada geregistreerd voor de behandeling van refractaire cGVHD op basis van een studie van Miklos et al. bij 42 patiënten.8 De ziekteverschijnselen verbeterden in 67%; alle aangetaste organen, waaronder de vaak therapieresistente tr. digestivus, toonden verbetering. De dosis corticosteroïden kon verlaagd worden van mediaan 0,29 tot 0,12 mg/kg/d. De respons hield > 20 weken aan in 71% van de responders. De toxiciteit viel mee maar er traden wel infecties op, o.a. pneumonie bij acht patiënten, waarvan twee met fataal beloop.

Hypomethylerende agentia (HMA’s) azacitidine en decitabine
HMA’s hebben een vaste plaats in de behandeling van ouderen met AML en MDS. Zij induceren een toename van FOXP3+ T-regs en zouden zo een rol kunnen spelen in het onderdrukken van GVHD.9 Vooralsnog is de praktijk echter nog niet erg overtuigend. Pusic et al. gaven van dag +50 af decitabine (5 tot 15 mg dd) gedurende vijf dagen om de zes weken aan 24 AML/MDS-patiënten.10 GVHD was meestal mild en ging vaak spontaan in regressie. Desondanks was GVHD de oorzaak van twee sterfgevallen, naast vier recidieven en drie infectieuze doden. Verder onderzoek (vb. met aangepast doseringen van de HMA’s) is wenselijk.

Conclusie
Een halve eeuw na de eerste experimentele toepassingen wordt de allo-SCT op grote schaal toegepast, omdat ze als enige oplossingen kan bieden voor een aantal medische problemen. Toch zijn nog niet alle problemen opgelost maar continu wordt er progressie gemaakt, zowel door introductie van nieuwe procedures, vb. het gebruik van haplo-identieke donoren, als door nieuwe middelen om de onderliggende immunologische mechanismen onder controle te houden.

Dr. S.M.G.J. Daenen


  • Bronverwijzing
    1. 1.Ciurea SO, Shah MV, Sakiba RM, et al. Haploidentical transplantation for older patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2017; Sep 14. pii: S1083-8791(17)30713-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.005. [Epub ahead of print]
    2. 2.Di Stasi A, Milton DR, Poon LM, et al. Similar transplantation outcomes for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with haploidentical versus 10/10 human leukocyte antigen-matched unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:1975-81.
    3. 3.Passweg JR, Bartolomeo H, Bader P, et al. Use of haploidentical stem cell transplantation continues to increase: the 2015 European Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 2017;52:811-7.
    4. 4.Rashidi A, Ebadi M, Colditz DA, DiPersio JF. Outcomes of allogeneic stem cell transplantation in older patients with acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22:651-7.
    5. 5.Choi J, Cooper ML, Alahmari B, et al. Pharmacologic blockade of JAK1/JAK2 reduces GvHD and preserves the graft-versus-leukemia effect. PLoSOne. 2014;9:e109799.
    6. 6.Zeiser R, Burchert A, Lengerke C, et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia. 2015;29:2061-8.
    7. 7.Mori Y, Ikeda K, Inomata T, et al. Ruxolitinib treatment for GvHD in patients with myelofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2016;51:1584-7.
    8. 8.Miklos D, Cutler CS, Arora M, et al. Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease failure of prior therapy. Blood. 2017;130:2243-50.
    9. 9.Choi J, Ritchey J, Prior JL, et al. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host disease without sacrificing graft-versus-leukemia. Blood. 2010;116:129-9.
    10. 10.Pusic I, Choi J, Fiola MA, et al. Maintenance therapy with decitabine after allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:1761-9.

Aandachtsgebied:

Leukemie

Onderwerp:

allo-HSCT AML GVHD HLA MDS

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen hematologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.