TKI-gebruik lijkt niet schadelijk direct na de conceptie

Omdat in het huidige tyrosinekinaseremmer (TKI)-tijdperk patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) een bijna normale levensverwachting kunnen hebben, wordt gezinsplanning een steeds belangrijker onderwerp. Er is echter niet goed vastgesteld of de CML-behandeling invloed heeft op het ongeboren kind tijdens de zwangerschap. Daarom is het European LeukemiaNet (ELN) in 2014 hiernaar een multicenter-, deels retrospectieve en deels prospectieve observationele studie gestart. Dr. Peter Westerweel benoemt in onderstaand commentaar dat een “verrassende observatie is gedaan, die haaks staat op onze huidige adviezen”.

In deze ELN-studie zijn 305 zwangerschappen bij 234 vrouwelijke CML-patiënten uit 13 landen wereldwijd geanalyseerd. Ten tijde van de diagnose hadden vrijwel alle patiënten (98%) CML in de chronische fase. Bij 21% werd de CML tijdens de zwangerschap gediagnosticeerd, terwijl 67% na de diagnose zwanger werd. Er zat mediaan 59 maanden (bereik 1-203 maanden) tussen de CML-diagnose en de zwangerschap.

Uitkomsten van huidige ELN-studie
Van de 305 zwangerschappen eindigde 77% in een bevalling, 14% in een electieve abortus, 7% in een spontane abortus en 2% in een onbekende uitkomst. Bij 75% was de bevalling à terme. Bij 182 van de 257 zwangerschappen (71%) waarvan de data bekend waren, werd op het moment van de conceptie een TKI gebruikt: 77% imatinib en de overige 23% een tweede- of derdegeneratie TKI. De TKI’s werden meestal vroeg in het eerste trimester (na een zwangerschapsduur van 4-5 weken) gestopt, namelijk op het moment dat de zwangerschap werd ontdekt.

Bij 82 zwangerschappen werden de patiënten behandeld tijdens het tweede en derde trimester, dus na de placentavorming, tot de bevalling met imatinib (40%), nilotinib (9%), interferon (28%) of hydroxyurea (7%). Imatinib werd tijdens de zwangerschap door 16% van de patiënten gebruikt. Eén geval van leukaferese werd geregistreerd.

Uitkomsten van baby’s
Er werden 233 kinderen (inclusief tweelingen) geboren vanuit de 226 volledig gerapporteerde zwangerschappen. Vier baby’s (1,7%) hadden congenitale afwijkingen: polydactylie (n = 1), hypospadie (n = 1) en niet-gesloten foramen ovale van het interatriële septum (n = 2). Geen van deze afwijkingen was ernstig of levensbedreigend en de artsen achtten het onwaarschijnlijk dat ze veroorzaakt waren door het TKI-gebruik.

Een laag geboortegewicht werd geregistreerd bij 13 kinderen die tijdens de late zwangerschap waren blootgesteld aan imatinib of nilotinib. Tijdens de verdere follow-upperiode van mediaan vijf jaar (bereik 2 maanden tot 17 jaar) traden geen complicaties meer op.

Conclusie
De meeste zwangerschappen bij vrouwelijke CML-populaties resulteerden in een normale bevalling zonder verhoogd risico op geboorteafwijkingen ondanks TKI-gebruik ten tijde van de bevruchting, waarbij de behandeling meestal wel vroegtijdig werden gestopt na een zwangerschapsduur van slechts 4-5 weken. Indien nodig werden verschillende therapieën gebruikt tijdens de zwangerschap. De resultaten in termen van conceptie en zwangerschap kunnen waardevol zijn voor de ontwikkeling van CML-behandelschema’s.

Commentaar dr. Peter Westerweel, internist-hematoloog Albert Schweitzer Ziekenhuis

“Circa 14% van de CML-patiënten is ten tijde van de diagnosestelling 20-40 jaar oud, dus in de fertiele leeftijd. Dat gaat zowel om mannen als om vrouwen. De fertiliteit bij mannen is vrijwel ongestoord. Er zijn weinig aanwijzingen dat kinderen die verwekt zijn door mannelijke CML-patiënten die een TKI gebruiken, hierdoor problemen krijgen. Voor vrouwen ligt dat anders. In proefdieronderzoek is aangetoond dat de verschillende TKI’s nadelige effecten kunnen hebben op de foetus, als ze tijdens de zwangerschap toegediend worden. Ook in kleine patiëntenseries uit het verleden leek de incidentie van congenitale afwijkingen verhoogd bij TKI-gebruik. Dat betreffen dezelfde typen afwijkingen als die in proefdieronderzoek zijn gevonden.

Richtlijn vs. huidige studie
De bevindingen bij proefdieren en in patiëntenseries zijn aanleiding geweest om bij de laatste revisie van de richtlijn vorig jaar opnieuw het gebruik van TKI’s door vrouwen die zwanger zijn of willen worden, af te raden. Dat betekent dat als een vrouw zwanger wil worden, maar dat nog niet is, wordt aangeraden om alvast de TKI te stoppen en dus niet te wachten op een positieve zwangerschapstest. De reden voor dit advies is dat tijdens de vroege fasen van de zwangerschap de basis van alle organen wordt aangelegd en de foetus op dat moment blootgesteld zou worden aan een TKI.

In het huidige ELN-onderzoek wordt een bijzondere observatie gedaan in een enorm groot cohort van zwangerschappen, waarbij in veel gevallen de TKI is gecontinueerd tot aan het moment van de positieve zwangerschapstest en in een behoorlijk aantal gevallen zelfs tijdens de volledige zwangerschap. De uitkomsten van de zwangerschap voor de moeder, maar met name voor de kinderen blijkt eigenlijk heel gunstig te zijn. Dat is een verrassende observatie, die haaks staat op onze huidige adviezen.

Opvallend genoeg is in een aantal gevallen tijdens de zwangerschap imatinib gecontinueerd. Dat zou in Nederland ondenkbaar zijn, maar is wel mogelijk in Oost-Europa en Rusland, waar men minder beducht is geweest voor bijwerkingen.

Implicaties
Deze studie is zeker reden om ons advies binnen de HOVON-werkgroep te bespreken, maar het is nog te vroeg om op basis van dit abstract het beleid aan te passen. We moeten eerst de uiteindelijke publicatie afwachten.

Met het proefdieronderzoek in het achterhoofd en gezien de registratieteksten zou ik vooralsnog blijven adviseren om TKI’s te stoppen voordat een vrouw probeert om zwanger te worden en deze medicijnen in principe niet tijdens de zwangerschap te gebruiken. Als tijdens TKI-gebruik toch een niet-geplande zwangerschap ontstaat, dan is dit onderzoek enorm geruststellend. Het is zeker geen reden om in dat geval te kiezen voor een electieve abortus.


  • Bronverwijzing
    1. Chelysheva E, Turkina A, Rea D, et al. Pregnancy outcome in female patients with chronic myeloid leukemia worldwide: analysis of 305 cases of the European Leukemia Net Registry. 24th Congress of EHA, abstract S881.

Aandachtsgebied:

Leukemie

Onderwerp:

CML TKI zwangerschap

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen hematologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.