Rituximab niet effectief bij primair centraal zenuwstelsel lymfoom

Neuroloog dr. J.E.C. (Jacoline) Bromberg en hematoloog dr. J.K. (Jeanette) Doorduijn uit het Erasmus MC in Rotterdam hebben een trial opgezet en uitgevoerd waarin rituximab is toegevoegd aan de standaard chemotherapie bij primair centraal zenuwstelsel lymfoom (PCNSL).1 Rituximab had geen additioneel effect, al was er bij jongere patiënten een trend tot betere progressievrije overleving. Beide principal investigators lichten de opzet en resultaten toe.

Waar kwam het idee vandaan dat rituximab mogelijk effectief is bij patiënten met PCNSL?
Bromberg: “Rituximab is buitengewoon effectief bij CD20-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom. Enerzijds is het dan logisch te denken dat het ook zal werken bij PCNSL, omdat dit bijna altijd diffuus-grootcellige CD20-positieve lymfomen zijn. Anderzijds is rituximab een groot molecuul, dat om die reden de bloedhersenbarrière heel moeilijk passeert. Op de plaats waar het lymfoom zich bevindt, is de bloedhersenbarrière vaak beschadigd, zodat mogelijk rituximab het lymfoom toch kan bereiken. De behandeling die je geeft kan de bloedhersenbarrière echter weer herstellen. Het zou kunnen betekenen dat rituximab alleen in het begin van de therapie effect heeft en later niet meer. Al met al was dus onduidelijk of rituximab bij deze tumor zinvol is.”

Was het ooit eerder uitgeprobeerd?
Doorduijn: “Er waren al ziekenhuizen die rituximab off-label gebruikten bij deze indicatie en er waren fase II-studies gepubliceerd waarin goede resultaten zijn beschreven. Het was echter niet eerder in een gerandomiseerde fase III-studie onderzocht. Jacoline en ik werken als neuroloog en hematoloog al lang samen bij de behandeling van hematologische tumoren in het centraal zenuwstelsel. We hebben deze trial opgezet met dr. Samar Issa, hematoloog in Nieuw Zeeland. HOVON is de sponsor geworden. De firma Roche, het KWF en de stichting Stop Hersentumoren hebben de studie financieel ondersteund.”

Een gerandomiseerde fase-III-studie bij PCNSL-patiënten is een grote bijzonderheid.
Doorduijn: “Dat is het zeker, het is ook een buitengewoon zeldzame ziekte. In het verleden waren er slechts tussen de 50 en 60 nieuwe patiënten per jaar in Nederland. Dat aantal ligt nu wat hoger, maar het blijft zeldzaam. Er was slechts één eerdere fase III-studie bij PCNSL gedaan, een Duitse radiotherapiestudie2.”

Jullie studie heeft laten zien dat rituximab geen effect lijkt te hebben bij PCNSL.
Bromberg: “Dat was natuurlijk een tegenvaller. Maar we hadden er rekening mee gehouden, omdat we wisten dat de omvang van het molecuul een belemmering zou kunnen zijn voor effectiviteit in de hersenen. We nemen aan dat rituximab de bloedhersenbarrière niet of onvoldoende is gepasseerd en daarom te weinig effect heeft gehad. Een andere verklaring hebben we niet.”

Het primaire eindpunt, de event-free survival, was in béide groepen laag.
Bromberg: “Ja, dat wil zeggen: lager dan verwacht op basis van een eerdere studie.3 We hadden ‘event-free survival’ als eindpunt gekozen met het oog op het weglaten van bestraling bij de oudere patiënten, en de mogelijk verschillende handelswijzen per centrum ten aanzien van het alsnog bestralen van deze patiënten. Je wilt dit verschil eerlijk verdisconteren in je uitkomstmaat. Maar in de genoemde eerdere studie was het primaire eindpunt progressievrije overleving, en was de mediane leeftijd bijna 10 jaar lager.”

Doorduijn: “De minder goede overleving overall houdt zonder meer verband met onze oudere populatie. Leeftijd is bij PCNSL een van de belangrijkste prognostische factoren. We hadden gehoopt dat wat te compenseren door de toevoeging van consolidatie met cytabine, maar dat is niet het geval gebleken. Overigens weerspiegelt een mediane leeftijd van 61 jaar de klinische realiteit, wat een sterk punt is van onze studie.”

Jullie zagen wel enig effect van rituximab bij patiënten jonger dan 60 jaar.
Bromberg: “Het betrof een trend die net niet significant was: omdat de p-waarde net boven de 0,05 bleef, namelijk 0,054. Alleen de interactie was significant verschillend: p = 0,015. Dit verschil wordt pas mogelijk interessant als ook de overall survival verschilt; dat weten we nu nog niet. We hebben ook geen goede verklaring waarom rituximab bij jongeren effectiever zou zijn. Het was het resultaat van een ongeplande subgroepanalyse. Formeel gezien heeft de studie onvoldoende power om dit verschil zichtbaar te maken, dus moet je voorzichtig zijn met conclusies. In geen van de eerdere studies met rituximab is ooit een leeftijdsafhankelijk effect gebleken.”

Zal rituximab ooit apart getest worden bij jongere PCNSL-patiënten?
Doorduijn: “Dat is niet haalbaar. Het heeft ons al bijna zeven jaar gekost om een cohort van 200 patiënten van álle leeftijden te verzamelen. Je zou een vergelijkbaar aantal jongere patiënten moeten hebben om zo’n studie te doen.”

Zal sporadische off-label toepassing van rituximab bij PCNSL in de dagelijkse praktijk doorgaan?
Bromberg: “Ja, bij believers. In Rotterdam doen we het niet, ook niet bij jongere patiënten, naar aanleiding van onze eigen studie. De enige basis daarvoor is het resultaat van onze ongeplande subgroepanalyse; dat vinden wij te weinig. Maar elke arts beslist zelf hoe hij hiermee omgaat.”

Hoe staat de behandeling van PCNSL in de eerste en tweede lijn er nu voor?
Bromberg: “In de eerste lijn is er een alternatief dat in Europa ook veel gebruikt wordt: het MATRix-schema: methotrexaat, cytarabine, thiotepa en rituximab. Je kunt niet zeggen dat het ene schema beter is dan het andere: dat is niet gerandomiseerd uitgezocht. Wat de tweede lijn betreft, is er hoop dat met name PD-1 of PDL-1-remmers een rol kunnen gaan spelen. Wij gaan – als enige centrum in Nederland – participeren in een internationale studie met pembrolizumab bij PCNSL-patiënten met een relaps.”

Rituximab bij PCNSL: de resultaten in het kort
Het doel van de gerandomiseerde fase III-trial was om het effect te evalueren van rituximab als toevoeging aan standaard chemotherapie op basis van hoog gedoseerde methotrexaat bij patiënten met primair centraal zenuwstelsel lymfoom (PCNSL). De 200 deelnemers waren gemiddeld 61 jaar oud (18-70 jaar) en afkomstig uit 23 ziekenhuizen uit Nederland, Australië en Nieuw-Zeeland. Ze werden 1:1 gerandomiseerd naar chemotherapie op basis van methotrexaat met of zonder intraveneuze rituximab. Het primaire eindpunt was event-free survival.

Na een mediane follow-up van 33 maanden had zich bij 98 deelnemers een ‘event’ voorgedaan (resp. 51 en 47 in de groep zonder en met rituximab), van wie 79 zijn overleden (resp. 41 en 38). De event-free survival na één jaar was 49% (95%-BI: 39-58) in de controlegroep en 52% (42-61) in de rituximab-groep (hazard ratio 1·00, 95%-BI 0,70-1,43, p=0,99).

Bijwerkingen van CTC-graad 3 of 4 werden gezien bij resp. 58 (58%) en 63 (64%) patiënten; levensbedreigende of fatale bijwerkingen deden zich voor bij resp. 12 (12%) en 10 (10%) patiënten.


  • Bronverwijzing
    1. Bromberg JEC, Issa S, Bakunina K, et al. Rituximab in patients with primary CNS lymphoma (HOVON 105/ALLG NHL 24): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2019 Jan 7. pii:S1470-2045(18)30747-2. doi:10.1016/S1470-2045(18)30747-2. [Epub ahead of print]
    2. Korfel A, Thiel E, Martus P, et al. Randomized phase III study of whole-brain radiotherapy for primary CNS lymphoma. Neurology. 2015;84:1242-8.
    3. Poortmans PM, Kluin-Nelemans HC, Haaxma-Reiche H, et al. High-dose methotrexate-based chemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non-AIDS-related primary central nervous system lymphoma: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group phase 2 trial 20962. J Clin Oncol. 2003;21:4483-88.

Aandachtsgebied:

Lymfoom

Onderwerp:

CZS-lymfoom PCNSL rituximab

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen hematologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.