“Het genezen van volwassen sikkelcelpatiënten komt snel naderbij”

Prof. dr. B.J. (Bart) Biemond werd vorig jaar december aan de Universiteit van Amsterdam benoemd tot hoogleraar inwendige geneeskunde, in het bijzonder hemoglobinopathie. Op 5 september jongstleden hield hij zijn oratie, ‘Sikkel en de Zeis’. Hierin pleit hij voor meer aandacht voor sikkelcelziekte, een pijnlijke en desastreuze aandoening die vooral voorkomt onder zwarte en gekleurde mensen. “De zeis verwijst als symbool van de dood naar het overlijden van patiënten aan de vele complicaties, en als symbool van de oogst naar de komst van veelbelovende medicijnen en behandelingen als stamceltransplantatie en gentherapie.”

Bart Biemond is in 1965 geboren in Harmelen, maar verhuisde al jong naar Amsterdam, waar hij in het AMC geneeskunde studeerde, de internistenopleiding deed en hematoloog werd. Na een promotieonderzoek op het gebied van bloedstolling was het toen nieuwe specialisme vasculaire geneeskunde een logische vervolgstap geweest, maar de hematologie trok meer. “In 2002 werd ik staflid Hematologie, op voorwaarde dat ik me niet langer bezig hield met stolling, dat immers viel onder het nieuwe vakgebied. Nu had ik gedurende mijn opleiding in het AMC en Slotervaartziekenhuis redelijk vaak patiënten met sikkelcelziekte (SCZ) gezien, en soms ook patiënten met het zeldzamere thalassemie, erfelijke vormen van bloedarmoede. Deze ziekten geven ook stollingsproblemen en omdat binnen het AMC er zich verder niemand mee bezighield heb ik mij toen – tot aanvankelijke verbazing van collega’s – in deze ziekten gespecialiseerd.”

Acute pijn en chronische ontstekingen
SCZ ontstaat door puntmutaties in het bètaglobuline-gen. Bij homozygote SCZ worden de twee bètaketens in hemoglobine vervangen door gemuteerde versies. Bij verminderde zuurstofspanning of cellulaire dehydratie heeft dit HbS de neiging te polymeriseren, wat leidt tot de typerende vervormingen van de erythrocyten. Ze kunnen gemakkelijk fragmenteren en lyseren (wat bij  onvoldoende erythrocytenaanmaak leidt tot chronische anemie) en de capillairen verstoppen, met als gevolg ischemie, orgaanschade en extreme pijn – de kenmerkende ondraaglijke pijnaanvallen (met name botpijn) worden veno-occlusieve crises genoemd.

Uit onderzoek met transgene sikkelcelmuizen is duidelijk geworden dat SCZ ook gepaard gaat met een chronische ontstekingsreactie, waarin endotheelcelactivatie centraal staat. Door versterkte adhesieve interacties tussen erythrocyten, leukocyten en endotheelcellen neemt de stroomsnelheid dusdanig af dat lokale HbS-polymerisatie kan ontstaan, resulterend in sikkelcelvorming, ischemie en verdere endotheelcelactivatie.

Malaria
Wie heterozygoot is voor een mutatie heeft geen sikkelvormige erythrocyten, maar zo’n mutatie hindert de malariaparasiet zich in de erythrocyt te nestelen en zich te vermeerderen. Die bescherming tegen malaria-infecties verklaart de hoge prevalentie van de mutaties in malariagebieden. Dragerschap van SCZ komt naar schatting bij 300 miljoen mensen voor en komt oorspronkelijk uit Centraal- en West-Afrika, India en het Midden-Oosten, inclusief Turkije en Griekenland. Door de slavenhandel heeft de ziekte zich vanuit Afrika verspreid over het Caribische gebied en het Amerikaanse continent. Overigens zijn SCZ-patiënten zelf juist extra kwetsbaar voor malaria. Biemond: ”Er bestaat geen ziekteregistratie. Wereldwijd zijn er naar schatting 30 miljoen SCZ-patiënten, in Europa en de VS ieder ongeveer honderdduizend, in Nederland tussen 1.500 en 2.000, voornamelijk in de Randstad.” In de Westerse wereld bereikt 95% van de kinderen met SCZ de volwassen leeftijd, maar de levensverwachting schommelt nog altijd tussen 45 en 65 jaar.

Stille infarcten
De ziekte leidt tot progressieve schade in vrijwel alle organen. Uit Amsterdams onderzoek bleek dat deze orgaanschade niet is gerelateerd aan de crisesfrequentie. Onherstelbare miltschade op jonge leeftijd maakt kinderen met SCZ kwetsbaar voor long- en hersenvliesontsteking, een belangrijke oorzaak van kindersterfte in gebieden waar antibioticaprofylaxe of vaccinatie ontbreken. Ook hersenen zijn kwetsbaar. Bij ruim 20% van de jongvolwassenen ontstaan onopgemerkt ‘stille infarcten’, zonder duidelijke symptomen, maar mogelijk wel gerelateerd aan verlaagd performaal IQ en verminderde leerprestaties en opleidingsmogelijkheden. Samen met prof. dr. Aart Nederveen, hoogleraar in ontwikkeling en toepassing van medische beeldvorming met MRI, en met prof. dr. John Wood van de University of California in Los Angeles, zoekt Biemond naar risicofactoren voor ‘stille’ herseninfarcten bij volwassen SCZ-patiënten.

Rek van de hersenvaten
“Naast speciale afbeeldingstechnieken beschikt Nederveen over methoden om de doorstroming en het zuurstofverbruik te meten, en de mate waarin bloedvaten zich nog kunnen verwijden. Bij SCZ-patiënten met een ernstige anemie blijken de hersenvaten nauwelijks in staat verder op te rekken. Door een verband te leggen tussen cerebrale perfusie, cognitieve vermogens en stille infarcten krijgen we meer inzicht in het ziekteproces en de behandelmogelijkheden. We voeren dit onderzoek tevens uit bij thalassemiepatiënten, die weliswaar óók chronische bloedarmoede hebben, maar geen sikkelcellen; zo kunnen we nagaan of de infarcten ontstaan door bloedarmoede of het sikkelcelfenomeen.”

Ontwikkeling nieuwe medicijnen
Er is voor SCZ op dit moment slecht één medicijn beschikbaar, het al in 1967 als cytostaticum bij chronische leukemie geregistreerde hydroxyurea (of hydroxycarbamide). Gedurende de laatste zeven maanden voor de geboorte circuleert bij het kind foetaal hemoglobine (HbF) dat een hogere zuurstofaffiniteit heeft dan HbA en ervoor zorgt dat in de placenta zuurstof wordt opgenomen uit moederbloed. Het HbF-gen wordt na de geboorte uitgeschakeld, maar hydroxyurea kan de HbF-productie weer op gang te brengen, waardoor het HbF-percentage stijgt van circa 1% naar 10-20% en soms hoger. Een relatief hoog gehalte aan HbF gaat HbS-polymerisatie tegen.

Europese studie
Hydroxyurea zou ook de adhesie van leukocyten reduceren, waardoor de bloeddoorstroming iets toeneemt en sikkelcelvorming navenant afneemt. De eiwitten verantwoordelijk voor de plakkerigheid van bloedcellen zijn de selectines. Biemond was initiator van een Europese studie waarin bij patiënten opgenomen voor een crise een middel is getest dat de werking van p-selectine blokkeert. “Helaas was de uitkomst negatief. Er zit nu een nieuw medicijn in de pijplijn, de tegen p-selectine gerichte antistof crizanlizumab, dat samen met hydroxyurea kan worden gegeven. Een vorig jaar gepubliceerde studie onderzocht toediening van maandelijkse doses van 2,5 mg/kg en 5 mg/kg; de lagere dosis had nauwelijks effect, de hogere reduceerde het aantal crises met de helft. Er gaat nu een grote wereldwijde studie lopen om ook 7,5 mg/kg te testen.”1

Beenmergtransplantatie
Een veelbelovende optie voor SCZ is beenmergtransplantie. “Dat kan op jonge leeftijd, met een gematcht broertje of zusje als donor, wat in 25% van de gevallen voorkomt. Deze transplantaties vereisen echter voor volwassen SCZ-patiënten een meestal te belastende hoge dosis chemotherapie. Tien jaar geleden is in het National Institute of Health in Washington door de groep van  John Tisdale een manier van transplanteren ontwikkeld met perifere stamcellen en een conditionering met slechts een lage dosis radiotherapie en een T-celremmende antistof. Daartoe worden de SCZ-patiënten maar tien dagen opgenomen en een maand later is hun bloed vrij van sikkelcellen.2 We hebben dat protocol aangepast aan de Nederlandse situatie en vorige week de negende patiënt getransplanteerd. De eerste acht zijn inmiddels genezen verklaard, een voor Nederland geweldige doorbraak.”

Ook is het mogelijk beenmerg te transplanteren van een donor die maar voor de helft is gematcht – zogeheten HAPLO-transplantaties. “In potentie kan men dan ook beenmerg van ouders of  nakomelingen gebruiken. Deze vorm vereist wel een voorbehandeling met chemotherapie, en dus een kritische patiëntenselectie.” Dit protocol zal hier volgend jaar in samenwerking met centra in Londen, Parijs, Nashville en Saoedi-Arabië (het ‘HAPLO-consortium’) worden gestart.

Gentherapie
Nog een andere strategie is gentherapie. “In maart 2017 werd de eerste succesvolle genezing van een 13-jarige Franse jongen met SCZ beschreven,3 en sindsdien lijkt deze benadering een vlucht te nemen. Eerst worden stamcellen vanuit het beenmerg gemobiliseerd naar de bloedcirculatie, dan worden cellen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van erythrocyten uit het bloed gefilterd en wordt in deze cellen de postnatale onderdrukking van HbF-productie teniet gedaan. Bedrijven die deze techniek commercieel aanbieden brengen daartoe een stukje genetisch materiaal de cellen binnen met behulp van een virus. Zelf zijn we met dr. Emile van den Akker van Sanquin bezig met de CRISPR-Cas-techniek. Binnenkort gaan we beenmerg van SCZ-patiënten aldus veranderen en teruggeven aan muizen. Zodra deze experimenten slagen is de weg vrij om de veranderde cellen ook te gaan teruggeven aan de patiënten zelf. Ook hierbij is wel chemotherapie nodig om ruimte te maken in het lichaam voor de gemanipuleerde stamcellen te laten uitgroeien in het lichaam en ook hiervoor zullen niet alle patiënten fit genoeg zijn.”

Subsidiering
Ondanks alle vooruitgang vindt Biemond dat er eigenlijk nog veel te weinig aandacht is voor SCZ, met name waar het gaat onderzoeksubsidiëring. “Feit is dat de genetische aandoening taaislijmziekte met ongeveer evenveel slachtoffers kan bogen op een tienvoudig hoger budget. Een telkens terugkerende vraag is of dat wellicht te maken zou kunnen hebben met etnische verschillen tussen de respectievelijke patiëntenpopulaties.”


  • Bronverwijzing
    1. Kutlar A, Kanter J, Liles DK, et al. Effect of crizanlizumab on pain crises in subgroups of patients with sickle cell disease: A SUSTAIN study analysis. Am J Hematol. 2019;94:55-61.
    2. Hsieh MM, Kang EM, Fitzhugh CD, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for sickle cell disease. N Engl J Med. 2009;361:2309-17.
    3. Ribeil J-A, Hacien-Bey-Abina S, Payen E, et al. Gene therapy in a patient with sickle cell disease. N Eng J Med. 2017:376:848-55.

Aandachtsgebied:

Benigne hematologie

Onderwerp:

hemoglobine sikkelcelziekte

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen hematologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.