De CLL-werkgroep: ‘Dynamiek tussen academie en periferie’

De HOVON CLL-werkgroep timmert hard aan de weg. Internist-hematologen prof. dr. A.P. (Arnon) Kater (AMC, Amsterdam) en dr. Mark-David Levin (Albert Schweitzer ziekenhuis, Dordrecht), voorzitter en vicevoorzitter van de werkgroep, vertellen over de sleutel(s) tot dit succes.

Tot een jaar of tien geleden bestond er binnen HOVON geen aparte CLL-werkgroep. “Er waren de lymfoomwerkgroep en de leukemiewerkgroep, maar in deze laatste groep lag de focus voornamelijk op ALL en AML. Prof. dr. Rien van Oers heeft destijds terecht ingezien dat er een aparte CLL-werkgroep moest komen”, vertelt prof. dr. Arnon Kater. Voordat de CLL-werkgroep bestond, dreigde het onderzoek naar CLL in Nederland enigszins versnipperd te raken. Levin: “De participatie was niet erg hoog. Ook werden voor grote fase III-studies regelmatig individuele centra benaderd en niet HOVON. Op die manier raakte Nederland verdeeld. Een aantal centra in het oosten van ons land participeerde in Duitse studies, wat op zich prima was natuurlijk, want er was niets anders. Een van de eerste dingen die we hebben afgesproken toen Arnon en ik startten in het bestuur van de werkgroep, was dat deelname aan een industriestudie niet op individuele basis maar als werkgroep zou worden behandeld. En alleen als we er als werkgroep achter staan, en aan bepaalde voorwaarden is voldaan, doen we mee. Zo willen we invloed kunnen hebben op de opzet van de studie, en meepubliceren. We hebben hier een label voor bedacht: HOVON-associated. Dit alles heeft ons geholpen om ons in Nederland te verenigingen en tevens zichtbaarder te worden voor farmaceutische bedrijven.”

HOVON-associated studie
Kater denkt dat dit grotendeels geleid heeft tot waar de CLL-werkgroep nu is, waarbij ze een aantal grote studies zelf doen. “Politiek gezien ligt het gevoelig als de HOVON zijn naam met een industriestudie verbindt. Ik vond eigenlijk dat er een soort tussenweg moest zijn. De eerste HOVON-associated studie was de MURANO-studie. Dit heeft geresulteerd in een recente paper in de New England Journal of Medicine.1 Uiteindelijk heeft dit geleid tot drie eigen studies met venetoclax. Onze strategie heeft dus goed uitgepakt, vind ik. Het is en blijft een complexe samenwerking met de farmaceutische industrie, toch denk ik dat het verstandig is samen om de tafel te zitten en een modus te vinden waar we profijt van hebben en tevens als HOVON een onafhankelijke positie kunnen blijven innemen.”

Levin valt Kater bij: “We hebben ook de kans gekregen om veel onderzoek te doen dankzij de vele ontwikkelingen op het gebied van CLL. De afgelopen jaren zijn veel nieuwe middelen ontwikkeld. Daar zijn we goed op ingehaakt, maar we hebben wat dat betreft ook wel geluk gehad.”

Internationale rol
Hoewel Nederland qua onderzoeksorganisatie met HOVON goed geoutilleerd is, zijn we een klein land en dat maakt het moeilijk om ook internationaal een serieuze rol te spelen, gaat Kater verder. “Er zijn twee grote spelers op het gebied van CLL: Duitsland en Engeland. Kleinere spelers zijn HOVON en de Scandinavische landen. Onder de vorige voorzitter prof. dr. Rien van Oers is een samenwerking  tussen HOVON en de Nordic CLL group tot stand gebracht en de afgelopen jaren hebben we deze samenwerking verder versterkt.”

Wat de werkgroep volgens Levin ook sterk maakt zijn de internationale contacten van de werkgroepleden en het feit dat zowel de academie als de periferie actief is binnen de werkgroep. “Vanuit de periferie is er veel ondersteuning voor de studies. Er wordt veel energie in gestoken in vele ziekenhuizen in Nederland. Verder gunnen we het elkaar om als auteur bij publicaties te staan en mee te schrijven aan protocollen en designs van nieuwe studies. Bij dit laatste is de grote uitdaging om de studies zo te ontwerpen dat het ook voor niet-academische organisaties haalbaar is om mee te doen. Daar slagen we vooralsnog goed in.”

Van alle patiënten die recent aan een CLL-studie hebben meegedaan zijn samples in de biobank in het AMC opgeslagen, zodat later ook ander onderzoek kan worden gedaan. Kater: “Het is een grote inspanning om te zorgen dat al het materiaal in de biobank terecht komt, zeker voor kleinere perifere ziekenhuizen. Dat is een uitdaging, maar absoluut ook een factor die bijdraagt aan ons succes.”

Gelijkwaardigheid
Het klassieke model – in de academie worden de zaken bedacht en in de periferie uitgevoerd – gaat dus niet op voor de CLL-werkgroep. “Dat klopt”, beaamt Kater. “Het gevoel van gelijkwaardigheid is groot binnen de club. Dat zie je wel aan het bestuur dat bestaat uit een academische en twee perifere internist-hematologen. HOVON is natuurlijk bij uitstek een vereniging waarbij het om studies draait, maar in de CLL-werkgroep besteden we bijna evenveel tijd aan richtlijnen en protocollen. Ook die rol nemen wij heel serieus. Hoe ga je in de praktijk om met alles wat er uit het lab komt? Daar hebben alle internist-hematologen iets aan. Wij proberen steeds subgroepjes samen te stellen waarbij ruimte is voor zowel academie als periferie, en zowel studies als richtlijnen.

Inmiddels is er veel vooruitgang geboekt in het opzetten en vullen van studies. Bij de HOVON109-studie bijvoorbeeld, de eerste CLL-studie die Kater opzette, duurde het bijna vier jaar voordat er 70 patiënten waren geïncludeerd en de studie vol was. “De HOVON139-studie, met dezelfde patiëntenpopulatie, is momenteel open voor inclusie. Deze is waarschijnlijk binnen een jaar vol”, vertelt Kater. “Dat is natuurlijk goed nieuws, maar ook een valkuil. We mogen niet achteroverleunen. We voelen ons verantwoordelijk om steeds weer uitdagende studies op te zetten. Momenteel zijn we bezig met het voorbereiden van een nieuwe studie naar nieuwe middelen bij kwetsbare CLL-patiënten die ongeschikt zijn om chemotherapie te krijgen.”

MRD-driven
Onlangs verscheen in Blood een artikel van onder meer dr. Anton van Langerak (Erasmus MC, Rotterdam) waarin een model wordt beschreven voor het voorspellen van progressievrije overleving (PFS) op basis van minimal residual disease (MRD) als surrogaateindpunt bij CLL (zie ook kader).2 “Alle studies naar CLL die momenteel worden gedaan zijn MRD-driven”, vertelt Levin. “Een belangrijke vraag hierbij is: is MRD bij nieuwe middelen − net als bij chemotherapie − een geschikt surrogaateindpunt? En misschien wel belangrijker: moeten we deze nieuwe middelen blijven geven of kunnen we er mee stoppen bij MRD-negativiteit? Met andere woorden: kan de behandelduur worden bepaald op basis van MRD? Ook kijken we naar verschillende manieren om MRD te meten.”

MRD wordt momenteel gemeten in het bloed en in het beenmerg. Omdat CLL een ziekte is die zich voornamelijk in de lymfeklieren afspeelt, zou het goed zijn ook hier MRD te meten. “Venetoclax is heel goed in staat bloedcellen uit te schakelen, maar in de lymfeklier doet het bijna niets. Door ibrutinib toe te voegen, kunnen de CLL-cellen die zogenaamde pitstop in de lymfeklieren niet meer in”, licht Kater toe. “Is er qua MRD samenhang tussen de compartimenten bloed, beenmerg en lymfeklieren? Dat willen we graag proberen uit te vinden. Deze kennis zal een belangrijke stap voorwaarts zijn.”

Model voor MRD als surrogaat-eindpunt bij CLL
Natalie Dimier et al. beschreven recent in Blood een model voor het voorspellen van de progressievrije overleving (PFS) op basis van minimal residual disease (MRD) als surrogaateindpunt bij CLL.2
De auteurs baseerden zich in hun studie op drie gerandomiseerde fase III-studies naar de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CLL: de CLL8-studie waarin fludarabine en cyclofosfamide met of zonder rituximab is vergeleken, de CLL10-studie waarin FCR (fludarabine, cyclofosfamide en rituximab) en BR (bendamustine en rituximab) is vergelijken, en de CLL11-studie waarin obinutuzumab met chloorambucil is vergeleken.
Het doel was het bepalen van de MRD aan het eind van de inductiebehandeling met chemo-immunotherapie als surrogaateindpunt voor PFS. MRD werd hierbij bepaald in perifeer bloed, en vervolgens gekwantificeerd door middel van flowcytometrie of PCR. Er werd een meta-regressiemodel ontwikkeld dat het behandeleffect op PFS kon voorspellen op basis van MRD in perifeer bloed. MRD werd bepaald bij 393, 337 en 474 patenten uit respectievelijk de CLL8-, CLL10- en CLL11-studie.

Het model liet een statistisch significant verband zien tussen het behandeleffect op MRD en PFS. Bij het toenemen van het aantal patiënten met MRD, nam het risico op progressie of sterfte af. Voor elke eenheid toename in de (log) ratio van MRD-percentage tussen de behandelarmen, daalde de log van de PFS-hazard ratio (HR) met -0,188 (95%-BI -0,321 tot -0,055; p = 0,008). “Ons surrogaatmodel ondersteunt het gebruikt van MRD in perifeer bloed als primair eindpunt in gerandomiseerde trials naar chemo-immunotherapie bij CLL”, concluderen de auteurs dan ook. Om het kwantitatieve verband preciezer te bepalen is analyse van meer CLL-data nodig. Hetzelfde geldt voor het gebruik van MRD als surrogaateindpunt bij verschillende patiëntenkarakteristieken en behandelregimes.


  • Bronverwijzing
    1. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax–Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378:1107-20.
    2. Dimier N, Delmar P, Ward C, et al. A model for predicting effect of treatment on progression-free survival using MRD as a surrogate end point in CLL. Blood. 2018;131:955-62.

Aandachtsgebied:

Leukemie

Onderwerp:

CLL HOVON MRD

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen hematologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.