Advertentie

Stamcellen als behandeling voor perianale fistels bij de ziekte van Crohn

Behandeling van complexe perianale fistels bij de ziekte van Crohn vormt voor zorgverleners een aanzienlijke uitdaging. Onlangs werd aangekondigd dat het therapeutisch arsenaal zal worden uitgebreid met een vorm van allogene stamceltherapie (darvadstrocel), op basis van de positieve resultaten van de Europese ADMIRE-CD-studie. Een gesprek over deze ontwikkelingen met dr. Andrea van der Meulen-de Jong, een in inflammatoire darmziekten gespecialiseerde MDL-arts in het LUMC.

Het European Medicines Agency heeft jongstleden maart het middel Alofisel® (Takeda) goedgekeurd voor de behandeling van complexe perianale fistels bij de ziekte van Crohn. De actieve component van dit middel is darvadstrocel (ook bekend als Cx601): uit vetweefsel afkomstige mesenchymale stamcellen (MSC’s) die worden ingespoten in fistels. Na activatie op de ontstekingsplaatsen onderdrukken ze de proliferatie van lymfocyten en de afgifte van pro-inflammatoire cytokines, waardoor het weefsel rond de fistels kan helen. De goedkeuring is gebaseerd op de uitkomsten van een placebo-gecontroleerde fase III-studie met 212 patiënten, afkomstig uit 49 ziekenhuizen in 7 Europese landen en Israël (ADMIRE-CD trial).1 Hieruit bleek dat het middel goed wordt verdragen en vrijwel geen bijwerkingen heeft. Toch was het remissiepercentage volgens Andrea van der Meulen tamelijk teleurstellend. “Na 24 weken had 51% een respons, maar in de placebogroep was dat maar liefst 36%. Dat betekent dat slechts 1 op de 6 patiënten baat zou hebben van deze nieuwe therapie. Daar zijn we nogal van geschrokken, want Alofisel is erg prijzig. Aan de andere kant zijn perianale fistels een buitengewoon nare complicatie en gun je het iedere patiënt die van deze therapie baat zou kunnen hebben van harte.”

Nationale behandelrichtlijn

Momenteel wordt er door gastro-enterologen verenigd in de stichting Initiative on Crohn and Colitis (ICC) hard gewerkt aan een nationale richtlijn voor de behandeling van deze perianale fistels, ook in samenwerking met de beroepsgroep NVMDL en de gespecialiseerde MDL-chirurgen. Van der Meulen: “In veel centra wordt de behandeling van perianale fistels niet altijd besproken in een MDO, maar complexe fixels dienen echt te worden besproken en gezien door MDL-arts en chirurg samen. Ook komt het helaas nog voor dat patiënten jarenlang met een perianale fistel rondlopen zonder verdere diagnostiek naar morbus Crohn. De huidige behandelstrategie is om bij aanwezigheid van een abces de fistel eerst door de chirurg te laten draineren. Na het maken van een incisie schraapt deze het kanaal schoon en laat vrijwel altijd een seton achter, een dun plastic draadje dat het fistelkanaal openhoudt om zo te voorkomen dat de pus opnieuw een abces vormt. Zo krijgt het weefsel kans te genezen. Eventueel schrijft men daarbij antibiotica voor om de symptomen te verlichten. Tegelijkertijd start de MDL-arts veelal het voorschrijven van een TNF-alfa-remmer. De combinatie van chirurgie en zo’n krachtige ontstekingsremmer geeft een eerste remissiepercentage van ongeveer 50%.”

Stamcellen als alternatieve optie

Biedt dit alles geen soelaas, dan kan men zelfs besluiten tot het aanleggen van een stoma, om zo de ontlasting weg te leiden van de fistels. Van der Meulen: “Dit geeft wel aan hoe wanhopig de situatie kan zijn. Niet voor niets zoeken we in Leiden al meerdere jaren naar een beter alternatief. We zijn enige jaren geleden een kleine fase I-IIA-studie gestart met stamcellen opgekweekt uit beenmergpuncties van gezonde donoren. Die stamcellen zijn aan de inwendige kant in de complexe fistels geïnjecteerd van Crohn-patiënten die al anti-TNF en chirurgie hadden gehad. De binnenste fistelopening is vervolgens dichtgehecht. Van binnen naar buiten wordt in het kanaal dan steeds meer littekenweefsel gevormd. 6 patiënten kregen een placebo en 15 patiënten kregen 3 oplopende concentraties stamcellen. Eindpunt van de studie was de afwezigheid van perianale lekkage. In de 3 behandelgroepen waren de remissiepercentages respectievelijk 20% en twee keer 80%. Na 4 jaar blijken deze resultaten nog min of meer hetzelfde te zijn. Ook één derde van de placebogroep ging trouwens in remissie, wat te maken heeft met het opnieuw schoonkrabben van het fistelkanaal, maar na 4 jaar bleken deze patiënten in tegenstelling tot de succesvol met stamcellen behandelde patiënten nog steeds onderliggende problematiek te vertonen.”

Basaal onderzoek

Het exacte mechanisme waardoor MSC’s perianale fistels genezen is onbekend, maar er is uitgebreide literatuur waarin immuunmodulerende en immuunsuppressieve eigenschappen van deze cellen worden beschreven. “Een unieke eigenschap van MSC’s is hun vermogen om te migreren op locaties van weefselschade en -ontsteking. Op de plaats van het letsel kunnen MSC’s dan differentiëren in verschillende celtypes en weefselherstel bevorderen. Maar eigenlijk weten we nog steeds niet waarom dit bij een deel van de patiënten effectief is en daarom willen we dit onderzoek nu graag voortzetten. Van 7 patiënten die stamcellen hadden gekregen zijn inmiddels de samenstelling van fistelschraapsels en rectumbiopten immunologisch onderzocht.2 Dat is gedaan met CyTOF-massaspectrometrie, waarmee tegelijkertijd heel veel antilichamen kunnen worden getest. Hieruit bleek dat in de fistels een opmerkelijke celpopulatie aanwezig is die zich onderscheid van rectumbiopten en met name bestaat uit myeloïde cellen.”

Van der Meulen geeft toe dat het onderzoek tot nu toe vooral een kwestie van ‘trial and error’ is geweest. “Tot voor kort bestond er ook geen adequaat proefdiermodel voor dit soort fistels, maar onderzoekers uit Zwitserland en Israël lijken daar inmiddels enig succes mee te boeken door menselijk foetaal dunnedarmweefsel op de rug van immuundeficiëntie-muizen laten groeien.3 Met Nahum Shpigel uit Tel Aviv en Michael Scharl uit Zürich hebben we een subsidie gekregen van de European Crohn’s and Colitis Organisation om het mechanisme van fistelvorming bij de ziekte van Crohn verder te ontrafelen. We hopen veel van dit project te gaan leren. Overigens speelt mogelijk ook het microbioom een rol. Daar is nog erg weinig over bekend, maar inmiddels zijn de technieken om dat te onderzoeken enorm verbeterd. Samen met de afdeling Microbiologie zullen we ook de mogelijke rol van darmflora in de pathogenese onderzoeken.”

ADSC’s

In de ADMIRE-CD-studie werden patiënten behandeld met stamcellen afkomstig uit vetweefsel (adipose tissue-derived stem cells, ADSC’s). Volgens Van der Meulen zal de toekomst moeten uitwijzen of ADSC’s ook effectiever zijn. “Darvadstrocel is een mix van 3 donoren. Het wordt vanuit Spanje ingevroren aangeleverd en kort voor de toepassing ontdooid en opgewerkt. Na verzending moet het binnen 48 in de patiënt zitten. Niet elk ziekenhuis zal daar even goed voor zijn geoutilleerd. Bovendien moet de chirurg in kwestie expertise hebben in de behandeling van complexere fistels.”

Verder blijkt dat de firma Takeda voor darvadstrocel een tamelijk brede indicatiestelling hanteert, namelijk alle patiënten met een complexe perianale fistel. “Wij willen dat in Nederland beperken tot patiënten die in ieder geval een operatieve ingreep hebben gehad, omdat het schoonschrapen van de fistels bij één derde sowieso een remissie geeft. Daarover zijn we met Takeda, de verzekeraars en MDL-artsen in discussie.”

Complexe perianale fistels

Perianale fistels (‘pijpzweren’) ontstaan door ontstekingen van anale klieren tussen de interne en externe kringspier van de anus. Er ontstaat een abces dat kanaaltjes vormt naar de endeldarm en naar de huid rond de anus. Zo’n kanaal blijft ook na genezing van het abces bestaan en er kan vocht, pus, lucht of zelfs ontlasting door ontsnappen. De fistels kunnen door de in- en/of uitwendige kringspierlagen lopen, maar soms ook een weg zoeken tussen die spierlagen en zich vertakken, men spreekt dan van extra-sfincterische of complexe fistels. “Bij Crohn gaat het bijna altijd om die grillig verlopende, complexe fistels”, legt Van der Meulen uit. “Ongeveer een kwart van de Crohn-patiënten krijgt er vroeg of laat mee te maken en de behandeling is moeizaam. Bij ons heeft dr. Ilse Molendijk in het kader van haar promotieonderzoek een retrospectieve studie uitgevoerd waaruit bleek dat na de eerste behandeling ongeveer de helft van deze fistels in remissie is en na 10 jaar nog bijna 40%. Er zijn weinig studies uitgevoerd naar de kwaliteit van leven, maar je kunt je wel indenken hoe rampzalig het is als er continu pus en feces rond de anus naar buiten komt. Patiënten dragen inlegkruisjes, sommige moeten zelfs luiers of grote inleggers gebruiken, de huid wordt schraal en men voelt zich vaak onzeker, ook met betrekking tot seksualiteit.”


  • Bronverwijzing
    1. Panés J, Garvía-Olmo D, Asche G van, et al. Expanded allogenic adipose-derived mensenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomized, double-blind controlled trial. Lancet. 2016:288:1281-90.
    2. Unen V van, Li N, Molendijk I, et al. Mass spectrometry of the human mucosal immune system identifies tissue- and disease-associated immune subsets. Immunity. 2016;44:227-39.
    3. Bruckner RS, Marsiano N, Nissim-Eliraz E, et al. New human gut xenograft mouse model for intestinal fistulas. ECCO 2017; abstr DOP059.
Tweet about this on TwitterShare on LinkedInShare on FacebookEmail this to someonePrint this page
Advertentie

Er zijn nog X gratis artikelen beschikbaar in Y

U heeft nog 3 gratis artikelen binnen gastro-enterologie