Overschakelen op biosimilar blijft heet hangijzer


Biosimilars zijn – als goedkopere varianten van biologische merkproducten – bezig aan een stevige opmars. Meer dan 20 middelen zijn geregistreerd en een veelvoud daarvan zit in de pijplijn. Maar de praktijk blijft achter als het gaat om het overzetten van patiënten. Op het Nationaal IBN Biosimilar Symposium op 12 januari jl. te Amersfoort waren de grote vragen dan ook: op welke gronden is overstappen wenselijk, welke randvoorwaarden zijn nodig en hoe is omschakelen goed te begeleiden.



Een brief van het ziekenhuis: vanaf volgende maand gaan alle patiënten die de biologische TNF-alfaremmer infliximab gebruiken, over op een biosimilar. De 49-jarige patiënte met axiale SpA schrikt. Haar is niets gevraagd, uitleg ontbreekt en ze voelt zich niet betrokken in het keuzeproces. Bij de volgende afspraak laat de verpleegkundige haar een kostenoverzicht zien. “U bent een dure patiënt en dit middel is vergelijkbaar en veel goedkoper.” Hoewel dat ongetwijfeld waar zal zijn, werken die woorden niet geruststellend, schetst directeur Tineke Marcus van de Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland het perspectief van de patiënt. “Want de patiënte is niet bezig met kosten: voor haar staat voorop dat zij de beste zorg krijgt om haar ziekte onder controle te houden. Met het huidige middel is ze al drie jaar stabiel. Hoe zal dat straks gaan? Krijgt ze straks bijwerkingen of achteruitgang als ze ‘moet’ overstappen op het goedkopere middel? Deze eenzijdige manier van communiceren levert veel spanning en emotie op.”



Stand van zaken

Communicatie: het is een woord dat tijdens het Nationaal IBN Biosimilar Symposium op 12 januari jongstleden in Amersfoort nog vaak zal vallen. Maar eerst zet ziekenhuisapotheker Thijs Giezen van de Stichting Apotheek Haarlemse Ziekenhuizen en lid van de Biosimilar Working Party van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de laatste stand van zaken uiteen. “Per 1 januari 2017 zijn 53 biosimilars voor toelating ingediend bij de EMA. Daarvan zijn 29 middelen, waaronder etanercept en infliximab, positief beoordeeld en goedgekeurd door de Europese Commissie. Daarnaast zijn er ontzettend veel biosimilars in aantocht, onder meer voor de biologische middelen zoals, adalimunab en nieuwe biosimilars voor infliximab en etanercept.”



Opvallend is hoe biosimilars in verschillende Europese landen worden ontvangen en hun weg vinden naar de praktijk, signaleert Giezen. “Zo heeft de Deense overheid besloten om álle patiënten om te zetten op een biosimilar voor infliximab. Dat levert een flinke kostenbesparing op.” Positief noemt hij de veranderende houding van medische specialistische beroepsverenigingen. “Die waren aanvankelijk erg voorzichtig in hun standpunten en richtlijnen. Dat verschuift nu door meer ervaring met de eigenschappen en het gebruik van biosimilars en meer wetenschappelijk onderzoek bij patiënten.”



Andere setting

Eén verklaring voor die terughoudende opstelling is dat biosimilars via een andere, verkorte procedure tot de markt worden toegelaten dan het originele referentieproduct en ook anders dan de toelatingsprocedure voor generieke medicijnen. Wanneer je markttoelating van een biosimilar vergelijkt met een generiek middel, is deze procedure veel uitgebreider. Juist doordat ook aanvullend klinisch onderzoek gedaan wordt, wordt de procedure vaak vergeleken met de registratieprocedure van het originele referentieproduct. Bij innovatieve middelen moet vooral patiëntenonderzoek de effecten van het nieuwe medicijn meten, bij biosimilars zit de belangrijkste inspanning in het namaken van een al bestaand molecuul en het bewijs dat dit molecuul als twee druppels water vergelijkbaar is met het origineel. Daarbij is het onderzoek in de kliniek betrekkelijk kleinschalig (ca. 500 patiënten per onderzoek) en meer gericht op het detecteren van eventuele verschillen tussen biosimilar en referentieproduct dan op het bewijzen van werkzaamheid. Want dat het molecuul werkt, weten we al van het originele biologische geneesmiddel.



De biotechnologische en analytische vooruitgang maakt het mogelijk om complexe moleculen al nauwkeurig te karakteriseren in het lab. Toch blijven klinische tests voorlopig nodig, vertelt hoogleraar Methodologie van klinische trials aan het UMC Utrecht Kit Roes. “Biosimilars zijn het resultaat van een biologisch productieproces. Zelfs bij één middel kunnen van batch tot batch verschillen ontstaan die van invloed kunnen zijn op de werkzaamheid en het bijwerkingenpatroon.” Het onderzoekstraject met patiënten is echter beperkt. Roes: “Dit heeft te maken met het feit dat patiëntenonderzoeken van biosimilars niet tot doel hebben om de veiligheid en effectiviteit van het middel aan te tonen – dat is tenslotte al gedaan bij het origineel – maar de equivalentie. De onderzoeksetting is dus anders: de uitgangsvraag is hoeveel effectiviteit je wint of verliest tegenover het origineel en of die percentages – vooraf bepaald door de fabrikant en de registratieautoriteiten – acceptabel zijn. Daarbij wordt gerefereerd aan het placebogecontroleerde onderzoek dat is gedaan met het innovator-product. ”



Wat het in de klinische praktijk lastig maakt om resultaten te interpreteren, is dat artsen getraind zijn om naar klinisch bewijs te kijken en niet zozeer naar statistische marges, erkent Roes. “Een equivalentie-studie is wel te prefereren boven non-inferioriteit. Bij die laatste methode is het al voldoende om aan te tonen dat de biosimilar niet minder effectief is dan het originele product, terwijl bij equivalentie ook een bovengrens geldt. Een positief verschil roept de namelijk vraag op of het werkelijk een biosimilar is, Het gaat uiteindelijk om de balans werkzaamheid tegen bijwerkingen bij patiënten.”



Noors bewijs

Een landmark trial naar overstappen in de praktijk is NOR-SWITCH, gefinancierd door de Noorse overheid. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde multicenterstudie is in 2014 en 2015 bij 482 patiënten met reumatologische, gastro-enterologische en dermatologische aandoeningen onderzocht of zij veilig kunnen overstappen naar een biosimilar van infliximab. “Biosimilars zijn niet beter of slechter, maar vooral goedkoper dan de originator”, zegt de Noorse hoofdonderzoeker, hoogleraar reumatologie Tore Kvien. “Als die veilig en effectief zijn en de prijzen daardoor dalen, komen deze voorheen dure middelen voor meer patiënten beschikbaar.”



Het primaire einddoel in NOR-SWITCH was om non-inferioriteit aan te tonen van de biosimilar CT-P13. Dat blijkt het geval, maar Kvien plaatst wel een aantal kanttekeningen. “We hebben een statistische marge van 15% aangehouden. Als onderzoeksgroep waren we het er over eens dat een grote marge betekenis zou kunnen hebben voor de behandeling van patiënten; een kleinere marge niet echt. Als we marge op 10% hadden gezet, dan hadden we veel meer patiënten nodig gehad en had het onderzoek ook veel langer geduurd. Ook hebben we de non-inferioriteit niet in elke diagnosegroep kunnen aantonen; daarvoor was het onderzoek te klein. De uitkomsten gelden voor de patiëntengroep overall. Verder trad bij een aantal patiënten na overstappen een ‘nocebo-effect’ op zowel in de biosimilargroep als in de groep behandeld met het referentieproduct: in hun beleving verergerde de ziekte, al kon de arts die achteruitgang niet zien of objectief meten.”



Het onderzoek laat vooral zien dat overstappen een reële optie wordt om kosten te besparen, zeker nu er nog veel meer alternatieven voor infliximab aankomen”, besluit Kvien. “Maar er is nog veel onderzoek nodig: naar overstappen van originator naar similar, maar ook naar overstappen tussen biosimilars onderling of van biosimilar terug naar originator.”



Nederlandse ervaringen

In Nederland vindt ook praktijkonderzoek plaats. Zo onthult arts-onderzoeker Anne Strik, verbonden aan de afdeling Gastro-enterologie van het AMC Amsterdam, de eerste resultaten van de Dutch SECURE-trial. “Het doel van deze studie is om non-inferioriteit na 16 weken te laten zien van CT-P13 (biosimilar infliximab) bij patiënten met de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of reumatoïde artritis die al stabiel waren op behandeling met infliximab.” Op ECCO IBD 2017 half februari in Barcelona. maakt de onderzoeksgroep de resultaten bekend, maar Strik licht alvast een tipje van de sluier op: “Bij de groep patiënten met Crohn kunnen we non-inferioriteit aantonen. Ook de effectiviteit en tolerantie geven vergelijkbare resultaten.”



Geen onderzoek, maar wel praktijkervaring heeft poliklinisch apotheker Bas van Vlijmen van het RadboudUMC in Nijmegen, met het omzetten van patiënten op een biosimilar groeihormoon. “Toen de overheid in 2013 aankondigde dat groeihormoonbehandeling de financiële verantwoordelijkheid is van het ziekenhuis, hebben we de dialoog gezocht met de endocrinologen, kinderartsen, ziekenhuisdirectie, patiëntenraad en natuurlijk met patiënten zelf die een groeihormoonbehandeling ondergaan. Daaruit kwam het gezamenlijke besluit om het groeihormoon somatropine voor zowel kinderen als volwassenen te vervangen voor een biosimilar.”



Veel aandacht werd besteed aan de communicatie. Van Vlijmen: “Alle patiënten ontvingen een brief van hun endocrinoloog met reden en uitleg over de procedure. Een minderheid zag op tegen de omzetting: zij ervoeren angst voor het nieuwe toedieningssysteem, voor bijwerkingen of voor biosimilars in het algemeen. Maar verpleegkundigen konden deze zorgen goed wegnemen. Na een persoonlijk gesprek met de verpleegkundig specialist of hun arts, kregen patiënten vervolgens thuis een training van getrainde verpleegkundigen met het nieuwe injectiesysteem en om vragen door te spreken. Via een apart telefoonnummer konden patiënten ook daarna nog vragen stellen.”



Van Vlijmen besluit zijn verhaal met de lessen uit het project: “Een kleine groep patiënten ervoer toch bijwerkingen, maar de kosten zijn met de helft afgenomen. Overstappen is een teamproject waarin (ziekenhuis)apotheker, medisch specialist, verpleegkundige en patiënt moeten samenwerken. Tot slot is communicatie belangrijk, en de communicatie met de patiënt het meest belangrijk.”



Verwarrende terminologie

Een belangrijk aspect in de communicatie is de terminologie, betoogt ziekenhuisapotheker en Hoogleraar Ziekenhuisfarmacie, en warm pleitbezorger van biosimilars Arnold Vulto. “Biosimilars zijn volwaardige geneesmiddelen, door de EMA en het CBG getoetst op kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Behalve het afwijkende ontwikkelingsmodel dat is gestoeld op labtechnieken en statistische principes, denk ik dat ook de onduidelijkheid over een aantal begrippen een rol speelt bij de terughoudendheid om biosimilars voor te schrijven. Zo zijn de middelen ‘niet-identiek’ en toch ‘similar’. Dat roept vragen op: wat voor gevolgen hebben die verschillen dan? En hoe kan het dat geneesmiddelen worden geregistreerd voor indicaties waarvoor ze niet zijn onderzocht?”



Daarom pleit Vulto voor heldere formuleringen. “Zo heeft het CBG voorgesteld om de term ‘switchen’ te vervangen voor ‘overstappen’, omdat switchen impliceert dat een andere therapie wordt ingezet.” Een andere veelvoorkomende verwarring gaat over substitutie. “Dit betreft het afleveren door de ziekenhuisapotheek van een alternatief geneesmiddel met dezelfde werkzame stof en dosering, zonder tussenkomst van de voorschrijvend arts. Maar in Nederland doen we dit niet bij biologische geneesmiddelen, tenzij vooraf expliciet afgesproken.” Een laatste begrip dat Vulto aankaart, betreft framing, kleuring van het debat door de woordkeuze. “Vergelijk bijvoorbeeld het neutrale ‘belastingvermindering’ ten opzichte van het gekleurde ‘belastingverlichting’. Mijn boodschap: vermijd taalgebruik dat verkeerde emoties oproept, maar wees precies, zeker in communicatie met patiënten.”



Beslissing bij arts

Internist-reumatoloog Sander Tas van het AMC Amsterdam doet meteen in een duit in het zakje over de terminologie-discussie. “Wat mij betreft spreken we niet van overstappen, maar van omzetten. En de beslissing daarover is voorbehouden aan de arts, in overleg met de patiënt.” Tas neemt de hoge en stijgende kosten van de zorg in aanmerking, maar benadrukt dat het primaire doel van de medisch specialist het verdedigen van het patiëntenbelang is en vaart daarbij op de richtlijnen van de beroepsgroep. “Een biosimilar is goedkoper, maar niet vergelijkbaar met een generiek – de eigenschappen kunnen verschillen van mens tot mens, van fabriek tot fabriek en zelfs van batch tot batch. Met name de immunogeniciteit is een factor die veel invloed kan hebben op de veiligheid en effectiviteit.”



Bovendien merkt Tas op dat niet alle biosimilars gelijkwaardig zijn aan het referentieproduct. “Zo heeft flixabi, een similar van infliximab, een positieve EMA-beoordeling gekregen. Maar in fase III-studies is een iets hogere incidentie van antilichaamvorming te zien en lijkt de effectiviteit lager dan van de originator. Statistisch niet significant, en alles wel binnen de vooraf afgesproken grenzen, maar toch.” In de eerste plaats is daarom behoefte aan aanvullende studies en richtlijnen opdat medisch specialisten de juiste beslissing kunnen nemen, vindt Tas: “NOR-SWITCH is een van de weinige dubbelblinde en gerandomiseerde studies, maar geeft geen antwoord over de veiligheid bijvoorbeeld bij het omzetten naar andere biosimilars, of het effect van meerdere keren overstappen”



Als lid van de Richtlijnencommissie van de Federatie Medisch Specialisten geeft Tas zijn visie op de discussie over biosimilars voorschrijven bij nieuwe en bestaande patiënten. “Het standpunt van de Federatie is dat er geen bezwaren zijn om bij een nieuw te starten biologisch middel een biosimilar voor te schrijven in plaats het origineel. Bij patiënten die al behandeld worden met een biologisch geneesmiddel, kan dat echter alleen onder strikte voorwaarden, bijvoorbeeld dat de similar effectief is en geen bijwerkingen geeft, de patiënt goed geïnformeerd is en de beroepsgroep het erover eens is. Verder moeten patiënt en arts de mogelijkheid hebben om terug te keren naar de originator bij bijwerkingen of een mindere werking.”



Tot slot hamert ook Tas op het belang van communicatie met de patiënt: “Omzetten geeft altijd onrust. Investeer in extra inzet van arts of verpleegkundige voor voorlichting en begeleiding, het beantwoorden van vragen en het beoordelen van de ziekteactiviteit. Zeker als vanwege niet-medische redenen besloten wordt om patiënten over te zetten, kun je daar vanuit de verwachte besparing geld voor vrijmaken.”



Kosten en baten

Over kosten en baten heeft adviserend apotheker Lonneke Timmers van zorgverzekeraar Menzis duidelijke ideeën. “Ons doel is betaalbare en toegankelijke zorg voor iedereen, met ruimte voor innovatie. Dure geneesmiddelen als adalimunab, etanercept, infliximab, trastuzumab en rituximab zijn echte blockbusters: samen kosten alleen al de eerste drie middelen bijna een half miljard euro per jaar. Bij een kostenreductie van 50% gaat het dus echt om miljoenen besparingen in het zorgbudget.”



De zorgverzekeraar ziet dat door de komst van biosimilars ook de prijzen van het referentieproduct dalen. “Een goede ontwikkeling, want wij streven naar een duurzame markt met meerdere aanbieders, een gelijk speelveld en bereidheid om bij voorschrijvers alle producten te gebruiken. Maar in hoeverre is het speelveld gelijk als de ene fabrikant een groot speelveld heeft, en de ander alleen over nieuwe patiënten mag onderhandelen? We hebben het uiteindelijk wel over geregistreerde geneesmiddelen die zijn toegelaten voor alle patiënten.” Bij de bereidheid om voor te schrijven noemt Timmers een aantal factoren van belang. “Het gaat om de kennis: om vertrouwen te hebben in het biosimilar-concept, de middelen, de ervaringen en de richtlijnen van het CBG, de Federatie Medisch Specialisten en de eigen beroepsgroep. In dat laatste mag wel meer uniformiteit komen.”



Oog voor barrières heeft Timmers ook. “Onwetendheid, angst, wantrouwen, praktische problemen, nieuwe toedieningsvormen en transitiekosten. Daarmee moet het ziekenhuis de randvoorwaarden goed organiseren, zoals de mogelijkheid om terug te keren naar het origineel, en budget vrijmaken voor voorlichting en begeleiding. De zorgverzekeraar kan wel een rol spelen bij die transitiekosten: je moet soms eerst investeren om te kunnen besparen.”



Randvoorwaarden

In het laatste gedeelte van de dag zoomden drie sprekers verder in op die randvoorwaarden. Zo heeft onderzoeker Liese Barbier, verbonden aan afdeling Klinische Farmacologie en Farmacotherapie van de KU Leuven, een systematische literatuurreview gedaan naar de evidentie van biosimilars bij overstappen. Ze bestudeerde 170 artikelen die de laatste jaren zijn verschenen en ‘transitie’ als onderwerp hadden. “Kijkend naar de body of evidence gaat het om 2.000 patiënten in reumatologie, 1.243 in gastro-enterologie en 261 in dermatologie. Bij deze meer dan 3.500 gedocumenteerde patiënten in klinische trials zijn geen aanwijzingen gevonden dat overstappen leidt tot veiligheidsproblemen. De trials zijn echter onvoldoende sensitief om zeldzame ongewenste voorvallen te identificeren. De hoeveelheid data geeft dus geen 100% sluitend antwoord, maar er is wel geruststellend.”



De praktische toolbox die Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) heeft ontwikkeld, is voor alle voorschrijvers en heeft tot doel de implementatie van biosimilars te ondersteunen. Deze bevat een inleiding over biologische middelen, definities, richtlijnen en standpunten, beleid bij nieuwe en bestaande patiënten, een stappenplan voor implementatie in de praktijk, overstappen in studieverband, beleid rondom terug- en omzetten en voorlichtingsmaterialen en praktijkondersteuning. Apotheker Bart van den Bemt van de St. Maartenskliniek in Nijmegen en NVZA-bestuurslid: “Overstappen gaat niet vanzelf. De toolbox biedt concrete hulpmiddelen voor elke stap in het proces: van brieven en folders tot het omgaan met patiënten die terug willen naar het oorspronkelijke merkproduct omdat zij al dan niet meetbare klachten ervaren van de biosimilar.”



Tot slot is Bijwerkingencentrum Lareb een pilot gestart voor een laatste belangrijke randvoorwaarde: het tijdig herkennen van bijwerkingen en veiligheidsproblemen met alle biologische geneesmiddelen, waaronder biosimilars. Ziekenhuisapotheker en projectcoördinator Naomi Jessurun: “Er komt veel nieuws aan, maar nog lang niet alles is bekend. Juist nu is het van belang knelpunten en succesfactoren te identificeren. Met de monitor Biologische Geneesmiddelen streven we naar een landelijke monitor om bijwerkingen te registreren. Patiënten worden uitgenodigd om via www.mijnbiologischmedicijn.nl hun ervaringen te delen via vragenlijsten waarin we beloop, behandeling en beleving uitvragen. Zo kunnen we alle veiligheidsinformatie op één punt bij elkaar brengen en die straks goed met elkaar delen. Dat vraagt een gezamenlijke inspanning, maar dient ook een gezamenlijk belang.”



Mw. drs. N. Querido, wetenschapsjournalist




In het kort

– Biosimilars hebben bewezen waarde voor het op gang brengen van marktwerking

– Biosimilars kennen een ander ontwikkelingsmodel en toelatingsproces dan innovator geneesmiddelen en generieke medicijnen

– Er zijn veel biosimilars in aantocht

– Starten met biosimilars als initiële therapie is geen bezwaar

– Bij (stabiele) chronische therapie zijn nog stappen te maken

– Omzetten is altijd een keuze van de arts in samenspraak met de patiënt

– De begeleiding en extra inzet bij overstappen moet worden ondersteund





U heeft nog enkele gratis artikelen binnen gastro-enterologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.