Advertentie

Microbioom cruciaal bij IBD

Het staat nu wel vast dat het microbioom een belangrijke rol speelt bij inflammatoire darmziekte (IBD). Het is de verwachting dat de komende jaren het aantal behandelstrategieën zal toenemen, met ook veranderingen in de microbiota als doel voor therapie. Dat is de conclusie in een recent gepubliceerde grote literatuurstudie van een Engels/Italiaanse onderzoeksgroep. Dr. Josbert Keller (MDL-arts in Haaglanden Medisch Centrum/LUMC), onderschrijft deze conclusie.

Keller vindt de literatuurstudie1 een mooi overzicht van de beschikbare wetenschappelijke gegevens over de rol van de darmbacteriën bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. “Het gaat over de vraag wat er aan de hand is met deze bacteriën en ook over microbioom als behandeldoel.”

De data wijzen op functionele veranderingen, zoals een toegenomen opname van metabolieten en ongevoeligheid voor het immuunsysteem. Daarnaast wordt een afname gevonden van het metabolisme van microben, bijvoorbeeld van de aanmaak van korte keten vetzuren en van aminozuren. De onderzoekers concluderen dat de waargenomen metabole veranderingen in het microbioom groot zijn, met ook grote consequenties voor de gastheer. “Maar de precieze rol van de darmbacteriën is nog niet bekend”, voegt Keller daaraan toe. “We weten nog niet welke bacteriën echt van belang zijn bij het ontstaan of het herstel van chronische darmaandoeningen. Bacteriën van de Clostridium-clusters IV en XIVa lijken wel een ontstekingsremmende rol te spelen bij IBD-patiënten.”

Heel andere benadering

Modulatie van de darmflora lijkt een veelbelovende therapeutische weg bij IBD, stellen de onderzoekers in de publicatie. Dat kan met bijvoorbeeld een dieet, antibiotica, pre- of probiotica of fecalemicrobiotatransplantatie (FMT). “Er zijn nu inzichten die er vijf jaar geleden nog niet waren”, vertelt Keller. “Dat kan leiden tot een heel andere benadering van Crohn en colitis ulcerosa. In plaats van systemische therapie op de darmen zelf, kunnen we iets doen met het microbioom. Het is inmiddels wel aangetoond dat dat bij een deel van de patiënten werkt en dat gebeurt vrijwel zeker via de bacteriën in de darmen. Ik heb goede hoop dat we in de toekomst een deel van de patiënten op deze manier kunnen behandelen.”

Hoewel microbiële modulatie bij IBD in het afgelopen decennium steeds meer terrein heeft gewonnen, is volgens de onderzoekers verder onderzoek nodig naar de therapeutische mogelijkheden. Keller beaamt dat: “IBD is een multifactoriële aandoening en dit is slechts een stukje van de puzzel waar we bovendien nog niet zo veel over weten. Maar dit is een veelbelovend veld, met mogelijk onverwachte indicaties. Onderzoek suggereert een positief effect van FMT bij patiënten met hepatische encefalopathie door levercirrose.2 Na FMT werden minder heropnames en minder complicaties ten gevolge van cirrose waargenomen. Opvallend is ook een lichte verbetering van de glucosetolerantie bij patiënten met metabool syndroom, wat we hebben beschreven in een reviewstudie.3 Het onderliggende werkingsmechanisme is nog onvoldoende duidelijk, maar deze bevindingen geven perspectief voor verder onderzoek naar de darmflora als behandeltarget bij patiënten met type 2-diabetes of steatosis hepatis.”

Fecesbank

Onderzoek op dit gebied kan worden gedaan of gecoördineerd vanuit de Nederlandse fecestransplantatiebank in het LUMC in Leiden. Die is begin 2016 geopend op initiatief van Keller en arts-microbioloog prof. Ed Kuijper (LUMC) en is uniek in Europa. De fecesbank is in eerste instantie opgezet om fecestransplantaties veilig mogelijk te maken voor de behandeling en genezing van infecties met Clostridium difficile. “Voor deze patiënten is dit een gevestigde behandeling geworden”, verklaart Keller. “Maar het is geen eenvoudige behandeling. Artsen in het hele land kunnen bij ons een fecessuspensie bestellen en krijgen een protocol en instructies mee om hun patiënt veilig te kunnen behandelen. Dat gebeurt nu 1 à 2 keer per week. Maar er komen verschillende nieuwe studies aan. In studieverband zal de behandeling vaker gaan plaatsvinden.”

Bij fecestransplantatie wordt van circa 50 gram donorontlasting een suspensie gemaakt. Deze wordt ingevroren bewaard en na uitgifte via een neussonde toegediend aan een patiënt. Doel is om het evenwicht te herstellen van bacteriën in de darm, als dat evenwicht is verstoord bij een Clostridium difficile-infectie na gebruik van antibiotica. De behandeling wordt alleen gedaan als antibiotica niet meer effectief zijn.

Nieuwe indicaties

De transplantatiebank heeft tevens als doel om studies veilig mogelijk te maken en te zoeken naar nieuwe indicaties voor fecestransplantatie. Momenteel zijn dat met name de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en een subgroep van patiënten met het prikkelbaredarmsyndroom, en patiënten met multiresistente bacteriën in de darm. “Fecestransplantatie kan leiden tot remissie bij colitis ulcerosa. Het effect kan sterk en langdurig zijn, maar is beperkt tot minder dan 20% van de patiënten”, vertelt Keller. “De vraag is dus hoe we kunnen voorspellen welke patiënten in de toekomst wel baat kunnen hebben bij deze behandeling. Voor deze patiëntenselectie is nog veel extra kennis nodig. En daarnaast moeten we onderzoeken welke donoren hiervoor geschikt zijn. Mogelijk is de ene donor geschikter dan de andere.”

Een andere belangrijke onderzoeksvraag is: wat is het juiste moment om een fecestransplantatie te doen? Wellicht is dat niet in een ontstekingsfase, denkt Keller. “Misschien moeten we eerst de ontsteking remmen en daarna proberen de remissie vast te houden door versterking van het microbioom. Bij patiënten met een ontsteking kunnen we wel het effect van fecestransplantatie onderzoeken. Maar ik denk dat de methode uiteindelijk vooral zal worden toegepast als onderhoudsbehandeling.”

Typen bacteriën

De timing van fecestransplantatie en de karakteristieken van zowel patiënt als donor zijn dus de belangrijkste onderwerpen voor toekomstig onderzoek. Studies zullen zich ook gaan richten op de typen bacteriën die nodig zijn, en hoe en wanneer die in een mix kunnen worden toegediend. “Want we weten nu feitelijk niet wat we transplanteren. Onderzoekers zijn al bezig om mixen te maken van bekende bacteriën. Maar dat is eigenlijk nog een gok. We weten nog niet precies wat nodig is om een effect te bereiken.”

Momenteel wordt vanuit de fecesbank een studie opgezet naar de effecten van transplantatie op het microbioom, het beste moment om deze behandeling te doen en welke donor het meest geschikt is. “En we willen graag onze protocollen delen met andere centra die dit soort onderzoek doen”, zegt Keller. “Er zijn strenge eisen aan de veiligheid van de procedure en aan het bewaren en opwerken van de samples. Het is belangrijk om dat alles te standaardiseren. We zijn daarom met onderzoekers van het AMC, VUmc en Erasmus MC bezig met een Nederlandse richtlijn voor veilige toepassing van de methode.”

De rol van het microbioom bij chronische darmaandoeningen valt niet meer te ontkennen, is de algehele conclusie in de publicatie en ook die van Keller. Dat betekent dat op heel andere manieren zal worden gezocht naar mogelijke behandelingen. “Biologicals remmen de immuunrespons zelf, maar behandeling via het microbioom pakt meer de oorzaak van die immuunrespons aan. We weten nu nog onvoldoende wat er precies gebeurt en wat daarvoor nodig is, en de effecten zijn nog beperkt. Maar de verwachtingen zijn hoog, ook bij patiënten. Ik merk dat er grote behoefte is aan nieuwe manieren van behandelen, want de huidige medicatie heeft serieuze bijwerkingen. Patiënten zijn hier klaar voor en vragen er ook naar. Dat maakt dit een dankbaar onderwerp om aan te werken en samen met de patiënt te proberen het ziektebeloop te beïnvloeden. Wereldwijd vinden veel studies plaats. Ik denk dat we er over een aantal jaren veel meer over weten.”

Risico

Als risico bij fecestransplantatie noemt dr. Josbert Keller dat de patiënt ziek kan worden door de inbreng van bacteriën. De behandeling verandert het microbioom en dat kan van invloed zijn op het immuunsysteem. “In theorie is het een grote stap om de darmflora te veranderen. Je zou iets kunnen overbrengen waar de patiënt ziek van wordt. We zijn daar heel alert op, maar hebben in de praktijk nog nauwelijks nadelige effecten gezien. De beschreven effecten zijn vrijwel allemaal gerelateerd aan de procedure waarmee de feces wordt toegediend, namelijk colonoscopie of via de duodenum sonde. Ernstige bijwerkingen van de fecessuspensie zijn er tot nu toe niet. Bij goede screening van de donor is er weinig kans op overdracht van pathogenen. Maar centrale coördinatie, documentatie en follow-up van donoren en patiënten is wel van belang om achteraf onverwachte effecten te kunnen signaleren en onderzoeken.”


  • Bronverwijzing
    1. McIlroy J, Ianiro G, Mukhopadhya I, et al. The Gut Microbiome in Inflammatory Bowel Disease - Avenues for Microbial Management. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47:26-42.
    2. Bajaj JS, Kassam Z, Fagan A, et al. Fecal Microbiota Transplant from a Rational Stool Donor Improves Hepatic Encephalopathy: A Randomized Clinical Trial. Hepatology, accepted for publication. Hepatology. 2017;66:1727-1738.
    3. Van Beurden YH, Terveer EM, Keller JJ, et al. Fecestransplantatie: wanneer wel en wanneer niet? Ned Tijdschr Geneesk. 2017;161:D1623.
Advertentie

U heeft nog enkele gratis artikelen binnen gastro-enterologie. Maak uw account aan om ongelimiteerd te lezen.